欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是全球肿瘤学领域最受瞩目的学术盛宴，每一项重磅研究的披露，都将悄然重塑临床治疗的版图。伦康依隆妥单抗（BL-B01D1/iza-bren）是全球首个获批上市的双抗ADC（EGFR×HER3），本届大会上其针对内分泌经治且既往接受过1~2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的关键III期研究（PANKU-Breast01）结果以LBA形式重磅发布，展现出令人惊艳结果。
编者按：欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是全球肿瘤学领域最受瞩目的学术盛宴，每一项重磅研究的披露，都将悄然重塑临床治疗的版图。伦康依隆妥单抗（BL-B01D1/iza-bren）是全球首个获批上市的双抗ADC（EGFR×HER3），本届大会上其针对内分泌经治且既往接受过1~2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的关键III期研究（PANKU-Breast01）结果以LBA形式重磅发布，展现出令人惊艳结果。
凭借优异的疗效，PANKU-Breast01研究原文同步刊发于国际顶级学术期刊《柳叶刀》（The Lancet，IF:109）。自创刊200年以来，伦康依隆妥单抗（iza-bren）是乳腺癌领域首个登上《柳叶刀》主刊的中国创新药。
肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院史业辉教授围绕PANKU-Breast01研究的疗效数据、双抗ADC的机制优势及其在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中的临床定位进行深度解读，以期为临床实践提供参考。
《肿瘤瞭望》：PANKU-Breast01研究结果让所有人眼前一亮的是：在临床中高危难治的患者中仍取得亮眼结果：PFS翻倍，高达8.2个月、cORR翻倍，高达40.5%。您认为，在这样基线人群中的取得这样结果，具备怎样的临床价值与实践意义？
史业辉教授：PANKU-Breast01入组人群呈现典型的高危难治特征：全部受试者均接受过CDK4/6抑制剂治疗，71.6%合并基线肝转移，8.4%为新辅助/辅助化疗结束6个月内疾病进展的早期复发极高危人群，近30%接受过2线晚期化疗，整体多线治疗暴露充分、肿瘤负荷高、侵袭性强，与真实临床后线最棘手的患者群体高度契合，研究数据具备极强的临床价值。
该疗效突破依托双抗ADC（EGFR×HER3）的差异化作用机制。传统单靶点ADC受限于肿瘤抗原表达异质性、治疗诱导的抗原表达下调及旁路通路代偿激活，在后线耐药人群中疗效存在明确瓶颈。伦康依隆妥单抗同时靶向ERBB家族两个关键受体，通过多重机制破解耐药：双靶点识别可覆盖异质性肿瘤细胞，即使单一抗原表达下调，另一靶点仍可介导药物内吞与载荷递送，降低抗原逃逸风险；双靶点结合可诱导受体交联聚集，提升网格蛋白介导的共内吞效率，促进细胞毒载荷高效进入肿瘤细胞，强化杀伤效应；双通路同步阻断可抑制下游增殖信号传导，减少旁路代偿激活介导的耐药；药物搭载新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Ed-04，与紫杉类、蒽环类等传统化疗无交叉耐药，且具备显著旁观者效应，可穿透肿瘤间质杀伤邻近抗原低表达细胞，进一步克服肿瘤异质性。
从临床实践来看，这个结果真正回应了后线患者的迫切需求：对于合并肝转移、病情进展快的患者，40.5%的客观缓解率意味着能快速把肿瘤负荷降下来，缓解病灶带来的相关症状，不用在短时间内频繁更换治疗方案；8.2个月的中位PFS，直接把这类患者的疾病控制时间拉长了一倍，让患者在更长的周期里维持疾病稳定，为后续全程治疗布局预留充足空间，填补了该类人群高效治疗方案的临床空白。
《肿瘤瞭望》：我们注意到，PANKU-Breast01研究入组人群覆盖了不同HER2表达水平的人群（IHC 0占33.7%、IHC 1+占38.4%、IHC 2+/ISH-占27.9%），还前瞻性把HER2表达作为随机分层因素。而HER2 ADC于此人群的获益需建立在高度精准的病理判读上。从临床决策的角度看，这种疗效不受HER2表达水平限制的特点，会给临床决策带来哪些影响？
史业辉教授：PANKU-Breast01研究前瞻性将HER2表达状态设为随机分层因素，完整覆盖全谱系HER2阴性人群。预设亚组分析显示，各HER2表达亚组均获得一致且显著的PFS获益：HER2 IHC 0亚组HR=0.41（95%CI 0.28~0.62），IHC 1+亚组 HR=0.53（95%CI 0.36~0.76），IHC 2+/ISH-亚组 HR=0.32（95%CI 0.19~0.53），证实伦康依隆妥单抗的抗肿瘤活性不依赖HER2表达水平。
疗效不受HER2表达影响的本质上，是因为伦康依隆妥单抗的作用靶点是EGFR和HER3，它的抗肿瘤活性完全不依赖HER2通路的表达，和HER2 ADC的作用逻辑有本质区别。HER2 ADC要起效，前提就是肿瘤细胞表面有足够丰度的HER2抗原，这就要求病理医生对免疫组化的结果作出非常精细的判读，既要区分 IHC 0、IHC 1+、IHC 2 +的边界，还要结合ISH结果确认扩增状态，超低表达的精准判读更是挑战，而病理判读本身存在一定的主观性，遇到边界病例经常会给临床用药决策带来困惑。但伦康依隆妥单抗完全跳出了这个框架，它的两个靶点在HR+/HER2-乳腺癌细胞上广泛共表达，不受HER2表达水平约束，自然也就不需要做这一层的精细分层。
这种特点给临床带来的便利非常直接：
第一，大幅简化了临床决策流程，只要明确诊断为HR+/HER2-晚期乳腺癌，患者即可考虑使用，无需反复等待病理回报HER2表达的精细分层结果，缩短了患者从确诊到开始有效治疗的等待时间，对于病情进展快的患者尤其有价值；
第二，临床排兵布阵的思路转换——既往临床给HER2阴性患者选后线ADC，总要先问一句“HER2表达是多少”，以后可以更多聚焦在患者的整体情况、药物本身的疗效和耐受性上，不用再被HER2表达的细分结果束缚治疗选择。
《肿瘤瞭望》：除了疗效翻倍，HER2-全人群覆盖的优势外，我们关注到伦康依隆妥单抗的安全性也可圈可点：停药率低仅1.6%、间质性肺炎（ILD）发生率仅1.1%，您如何评价该研究安全性结果对临床价值？
史业辉教授：安全性窗口对ADC疗效的发挥至关重要，从研究数据来看，伦康依隆妥单抗整体不良反应谱清晰可预期，与前期研究结果一致，未出现新的安全信号。药物不良事件以临床可管可控的血液学毒性为主，因治疗相关不良事件导致的停药率为1.6%，与研究者选择化疗组1.0%的水平相近；临床高度关注的间质性肺疾病（ILD）发生率仅1.1%，且全部为1~2级轻度事件，无3级及以上或致死性ILD报告；与部分单靶点ADC相比，伦康依隆妥单抗的安全特征具备显著优势：相较于以DXd为载荷的ADC药物，其ILD发生率显著更低；相较于多数已上市单靶点ADC，其永久停药率处于更低水平。
这种疗效强劲且安全可控、可长期耐受的特质，对临床实践与患者预后均有重要意义。对临床而言，清晰可控的安全性降低了治疗管理难度，提升了临床用药的确定性与信心，支持患者长期规范足量用药，保障翻倍的PFS获益能够完整兑现；同时成熟的不良反应管理方案也降低了基层医疗机构的应用门槛，有助于药物的普及落地。对患者端而言，低重度不良反应发生率减少了治疗带来的身体负担，有助于在疾病控制期内维持较好的生活质量；低停药率保障了治疗的连续性，避免因不耐受提前中断治疗，让患者能够充分获取药物的生存获益；此外，稳定的疾病控制与良好的身体状态，也为后续序贯其他治疗方案预留了身体基础与时间窗口，契合晚期肿瘤全程管理中“生存时间与生活质量并重”的核心目标。
小结
PANKU-Breast01是全球首个且唯一获批上市的双抗ADC伦康依隆妥单抗在HR+/HER2-乳腺癌治疗中达到主要终点的III期临床研究。10月21日，伦康依隆妥单抗用于既往接受过内分泌治疗、且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌的上市申请，已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。截至目前，伦康依隆妥单抗已获批复发/转移性鼻咽癌后线、复发/转移性食管鳞癌两项适应症，三阴性乳腺癌适应症的上市申请亦已获受理，其在实体瘤领域的治疗布局正持续走深走实。我们也期待该产品早日获批乳腺癌的适应症、走向国际舞台，以中国原研之力造福海内外的广大乳腺癌患者。
史业辉 教授
主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委