2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月23~27日在西班牙马德里召开。作为全球最重要的临床肿瘤学术年会之一，ESMO每年都会公布包括妇瘤在内的多领域重要研究进展。PARP抑制剂维持治疗显著改善BRCA突变卵巢癌患者的预后，临床中常以“有无BRCA致病突变”进行二元分层来筛选适用人群。本届ESMO大会两项壁报研究（1348eP、1349eP）不约而同聚焦BRCA1/2突变的具体基因位置与蛋白功能域，通过系统综述及荟萃分析证实：并非所有BRCA突变都能带来同等的PARP抑制剂获益，突变所在的功能域是影响疗效的关键因素。
编者按：2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月23~27日在西班牙马德里召开。作为全球最重要的临床肿瘤学术年会之一，ESMO每年都会公布包括妇瘤在内的多领域重要研究进展。PARP抑制剂维持治疗显著改善BRCA突变卵巢癌患者的预后，临床中常以“有无BRCA致病突变”进行二元分层来筛选适用人群。本届ESMO大会两项壁报研究（1348eP、1349eP）不约而同聚焦BRCA1/2突变的具体基因位置与蛋白功能域，通过系统综述及荟萃分析证实：并非所有BRCA突变都能带来同等的PARP抑制剂获益，突变所在的功能域是影响疗效的关键因素。
两项研究共同挑战了当前简单二元划分的临床思路，提示未来需要从“是否突变”走向“突变在哪里”的精细化分型，为卵巢癌PARP抑制剂的个体化选择提供了新思路。本文特别邀请浙江省肿瘤医院朱滔教授对两项研究进行了点评，现将研究内容和专家精彩点评整理如下，以飨读者。
研究概览
1.BRCA1/BRCA2突变位点与卵巢癌PARP抑制剂维持治疗获益的关联：一项系统综述
摘要号：1348eP
研究背景
PARP抑制剂维持治疗显著改善了上皮性卵巢癌患者的预后。但部分研究显示，仅携带BRCA1/2胚系致病变异的患者能从PARP抑制剂维持治疗中获益。本研究旨在基于BRCA1/2突变所在的基因位置，分析患者接受PARP抑制剂维持治疗的获益差异。
研究方法
按照PRISMA指南开展系统综述。检索PubMed、Embase、Scopus数据库2015年1月至2026年3月发表文献，纳入接受PARP抑制剂治疗、记录BRCA突变位点的上皮性卵巢癌研究。依据BRCA1/2致病变异（可能致病/致病，LP/PV）类型、突变位置（外显子、蛋白功能域），分析患者生存结局。
研究结果
本研究共纳入12项研究，合计3349例患者；其中2430例（72.5%）携带BRCA1/2致病变异/可能致病变异，1326例（54.6%）BRCA突变携带者接受了PARP抑制剂治疗。最常见突变类型为移码突变（51.5%）、无义突变（23.7%）与错义突变（15.0%）。
蛋白功能域分层分析显示：BRCA1突变多集中于BRCT结构域（22.4%）与DNA结合域（DBD，19.0%）；BRCA2突变集中在RAD51结合域（40.9%）和DNA结合域（DBD，19.4%）。
生存分析提示：PARP抑制剂的获益随突变位置不同存在差异。携带BRCA1 DNA结合域（DBD）突变的患者可获得显著的无进展生存期（PFS）获益；BRCA1 RING结构域突变、BRCA2 RAD51结合域突变患者同样可从PARP抑制剂治疗获益。
突变类型层面：移码突变、无义突变与PARP抑制剂临床获益相关；而剪接位点突变未观察到显著获益。针对具体外显子：相较于11号外显子突变患者，11号外显子以外区域突变患者接受奥拉帕利治疗获益更显著，但不同研究间证据不完全一致。
研究结论
卵巢癌患者接受PARP抑制剂治疗的临床获益不会在所有BRCA1/2突变中均等体现，突变在基因上的具体位置可显著影响疗效。将蛋白功能域信息纳入临床决策，有助于筛选最有可能从PARP抑制剂治疗中获益的患者。
2.BRCA功能域突变作为卵巢癌PARP抑制剂获益的预测生物标志物：一项系统综述与荟萃分析
摘要号：1349eP
研究背景
BRCA突变高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）在临床中常被当作同一类疾病。但患者预后、PARP抑制剂治疗应答存在明显异质性，提示并非所有BRCA突变都会同等程度地破坏同源重组修复、产生一致的合成致死效应。本研究探索BRCA突变所在特定功能域是否能够差异化预测PARP抑制剂的治疗获益。
研究方法
检索PubMed、Embase、Cochrane数据库，检索截止至2026年4月，纳入报道BRCA突变高级别浆液性卵巢癌患者接受PARP抑制剂对比对照组生存结局、并按突变功能域分层的研究。使用R软件（4.5.2版本）随机效应模型合并风险比（HR），采用I2评估异质性。PROSPERO注册号：CRD420261378729。
研究结果
共5项研究（4项回顾性队列、1项Ⅲ期临床试验，总计1659例患者）符合入组标准。PARP抑制剂PFS获益随突变功能域不同存在差异：
BRCA1 DNA结合域（DBD）突变：HR=0.37；95%CI：0.24~0.55；P＜0.01；I2=0%，PFS显著获益。
BRCA1 RING结构域突变：HR=0.31；95%CI：0.12~0.30；P=0.02；I2=35%，PFS显著获益。
BRCA1 BRCT结构域突变：HR=0.58；95%CI：0.30~1.11；P=0.9；I2=55%，未观察到统计学显著的PFS获益。
BRCA2 DNA结合域（DBD）突变：HR=0.28；95%CI：0.12~0.66；P＜0.01；I2=0%，PFS显著获益。
BRCA2 RAD51结合域突变：HR=0.29；95%CI：0.18~0.47；P＜0.01；I2=0%，PFS显著获益。
BRCA2 10/11号外显子突变：HR=0.42；95%CI：0.31~0.59；P＜0.01；I2=0%，PFS显著获益。
研究结论
高级别浆液性卵巢癌中，PARP抑制剂疗效随BRCA突变所在功能域不同而存在差异。研究结果提示，临床不能仅简单二元判定“有无BRCA突变”，而应向功能域分层转变。需要开展前瞻性验证，并在临床试验中标准化报告突变位点信息，从而优化PARP抑制剂维持治疗的患者筛选。
专家点评
朱滔 教授：本届ESMO大会公布的1348eP与1349eP两项系统综述及荟萃分析，聚焦BRCA1/2突变功能域与卵巢癌PARP抑制剂获益的关系，挑战了临床现行“有无BRCA致病突变”的二元分层模式，为卵巢癌PARP抑制剂个体化治疗带来重要启示。
长久以来，临床实践中将存在BRCA1/2致病/可能致病变异作为筛选PARP抑制剂维持治疗获益人群的核心标准，默认所有BRCA致病变异均可带来同等的合成致死效应与PARP抑制剂治疗获益。但真实世界中，同样携带BRCA突变的卵巢癌患者，接受PARP抑制剂后的疾病缓解时长、复发风险存在明显个体差异。这两项研究从突变的蛋白功能域角度解释了该异质性的来源：BRCA突变所在功能域，直接决定同源重组修复功能受损的程度，进而影响PARP抑制剂的疗效。
从1348eP这项系统综述可以看到，BRCA1、BRCA2突变存在功能域分布偏好，BRCA1突变集中于BRCT、DBD结构域，BRCA2突变高发于RAD51结合域与DBD结构域。同时突变类型同样具备参考价值，移码、无义突变患者更易从PARP抑制剂中获益，而剪接位点突变未观察到显著获益；部分数据提示外显子位置同样会干扰奥拉帕利疗效，但证据尚不完全统一，有待更多数据佐证。
1349eP的荟萃分析进一步提供了量化的循证证据，不同功能域突变人群的PFS获益风险比差异显著。BRCA1的DBD、RING结构域突变患者PARP抑制剂获益明确，但BRCA1‑BRCT结构域突变并未获得具有统计学意义的PFS改善，这是值得临床高度关注的结果，提示同为BRCA1致病突变，BRCT域突变患者PARP抑制剂维持治疗的获益可能有限。而BRCA2不论DBD、RAD51结合域还是10/11号外显子突变，均可以显著从PARP抑制剂治疗中得到PFS获益。该荟萃分析中大部分亚组I²为0，研究异质性低，结果可信度较高，但也要注意入组研究以回顾性队列为主，仅包含1项Ⅲ期临床试验，证据等级仍存在局限。
结合两项研究，我们需要反思当前临床基因检测报告的解读逻辑。目前多数基因报告仅告知是否检出BRCA致病突变，较少对突变所在蛋白功能域做深度解读。未来临床解读BRCA报告，不能只看“是不是致病变异”，还需要看“突变发生在哪个功能域”。对于BRCA1‑BRCT域突变的卵巢癌患者，需要充分权衡PARP抑制剂维持治疗的预期获益与治疗成本、不良反应风险；而DBD、RING域BRCA1突变，以及BRCA2各阳性功能域突变患者，是PARP抑制剂维持治疗的优势获益人群。
当然本研究仍存在若干局限性。第一，两项均为系统综述/荟萃分析，属于二次整合证据，并非前瞻性临床试验，无法完全消除原始研究的选择偏倚；第二，胚系与体系BRCA突变没有做充分的分层分析，体系突变下功能域对疗效的预测价值还不清楚；第三，部分亚组样本量有限，剪接位点突变、错义突变等少见突变类型的疗效数据仍然匮乏；第四，研究主要针对高级别浆液性卵巢癌，该结论是否可以拓展到其他病理类型上皮性卵巢癌尚不明确。
展望临床实践，这两项研究提出了一个非常有价值的方向：推动BRCA基因检测报告增加蛋白功能域注释；在开展卵巢癌临床试验时，标准化登记、上报突变的具体位点、外显子及功能域信息，开展前瞻性队列验证功能域分层的预测价值。期待后续更大样本的前瞻性研究，进一步完善基于BRCA功能域的疗效预测模型，最终实现卵巢癌PARP抑制剂更加精细化、个体化的患者筛选，让真正能获益的患者得到精准治疗，同时避免部分预期获益有限的患者过度治疗。
专家简介
朱滔 教授
主任医师
现任浙江省肿瘤医院党委委员 副院长
浙江省卫生领军人才
浙江省医师协会妇科肿瘤专委会主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任
浙江省癌症基金会副理事长
中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会副主任委员
防筛整治专委会宫颈癌专业委员会主任委员
宫颈癌专业委员会副主任委员
中国医师协会微无创专委会妇瘤组副组长
美国M.D.Anderson和MSKCC癌症中心访问学者，LACC、SENTICOL III研究的分中心PI，作为主PI启动多项如MLACC和INSEC等临床研究，研究成果发表在新英格兰和柳叶刀等杂志。担任浙江省核酸适体实验室 副主任，浙江省肿瘤医院妇科肿瘤创新科研团队 主要负责人，团队基础研究方向为研发分子靶向荧光示踪剂、研究妇科肿瘤耐药机制和ADC药物的毒副反应机制，发表SCI文章30余篇，主持参与国自然和省级重大科研项目近十项。Medical Science Monitor、 European Journal of Gynaecological Oncology等杂志编委增益有限。PICO2、PICO4问题均存在低风险受试者样本不足，证据等级低，因此工作组不做统一推荐，交由个体化临床决策。