卵巢癌素有“妇癌之王”之称，铂耐药复发卵巢癌（PROC）始终是临床棘手难题。一旦发生铂耐药，传统单药化疗有效率低、预后差，长期以来治疗选择十分有限。近年来，抗体药物偶联物（ADC）、靶向小分子药物不断涌现，正在改写铂耐药卵巢癌的治疗版图。
编者按：卵巢癌素有“妇癌之王”之称，铂耐药复发卵巢癌（PROC）始终是临床棘手难题。一旦发生铂耐药，传统单药化疗有效率低、预后差，长期以来治疗选择十分有限。近年来，抗体药物偶联物（ADC）、靶向小分子药物不断涌现，正在改写铂耐药卵巢癌的治疗版图。
2026欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月23日至27日在西班牙马德里举办。本次大会4项铂耐药卵巢癌快速口头报告集中亮相，包含3款全新ADC（FRα靶向Torvu-sam、B7-H4靶向Mo-Rez、Cadherin-6靶向R-DXd联合贝伐珠单抗）以及新型WEE1抑制剂Azenosertib。多项研究不仅展示亮眼抗肿瘤活性，更深入探索预测疗效的生物标志物，从靶点表达走向肿瘤微环境、分子分型，为铂耐药卵巢癌的精准分层治疗带来全新证据。值此大会召开之际，肿瘤瞭望特邀重庆大学附属肿瘤医院周琦教授和袁犁博士对4项研究进行点评，以下是研究内容和专家精彩点评，特此整理，以飨读者。
FONTANA研究更新：FRα靶向ADC Torvutatug samrotecan（torvu-sam，AZD5335）治疗铂耐药卵巢癌
摘要号：1245RO
Torvu-sam是靶向叶酸受体α（FRα）的ADC，携带拓扑异构酶I抑制剂载荷。本次公布Ⅰ/Ⅱa期FONTANA研究（NCT05797168）模块1剂量优化阶段的成熟数据。
研究入组≥18岁、组织学确诊铂耐药卵巢癌患者。分为剂量爬坡队列M1A（不限FRα表达、不限既往治疗线数）与剂量扩展队列M1B（既往治疗≤3线）；M1B进一步细分：M1B1（FRα高表达：≥25%肿瘤细胞1+及以上）、M1B2（FRα低表达：＜25%肿瘤细胞1+及以上）。Torvu-sam每3周静脉给药，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为安全性与耐受性，次要终点为初步疗效，探索终点包含ctDNA动态监测。
截至2026年3月16日，共223例患者接受治疗，M1A 71例、M1B1 124例、M1B2 28例，中位暴露时长7.1个月。
安全性：最常见任意级别不良反应：恶心（76.7%）、乏力（59.2%）、中性粒细胞减少（54.3%）、呕吐（49.3%）、贫血（47.5%）；3~4级不良反应以中性粒细胞减少（25.6%）、贫血（15.7%）为主。26.5%患者发生剂量下调，8.1%患者因不良反应停药。
疗效：M1B队列1.6~2.4 mg/kg剂量组，不同FRα表达亚组均观察到客观缓解——FRα高表达（n=60）确认客观缓解率（cORR）61.7%；FRα低表达（n=63）cORR 57.1%；FRα极低/阴性（n=20）cORR 40.0%；总体人群（n=143）cORR 56.6%。
药物暴露量越大，缩瘤越明显，越持久；不同剂量、不同FRα亚组均可观察到ctDNA分子缓解。PFS与缓解持续时间数据将在大会现场公布。
结论：Torvu-sam安全性可控，在不同FRα表达水平的铂耐药卵巢癌人群均展现良好抗肿瘤活性。该结果支撑Ⅲ期TREVI-OC-01研究（NCT07218809）启动入组。
BEHOLD-1研究：B7-H4 ADC Mo-Rez疗效相关生物标志物探索性分析
摘要号：1248RO
Mo-Rez（GSK5733584）是一款全新ADC，靶向免疫调节分子B7-H4，连接可被蛋白酶切割的连接子与TOP1抑制剂载荷。全球BEHOLD-1研究Ib期剂量扩展阶段显示，5.8 mg/kg Q3W方案治疗铂耐药卵巢癌确认ORR可达62%。本次大会公布疗效相关生物标志物探索分析。
研究收集筛选期存档/新鲜肿瘤组织，完成B7-H4免疫组化（IHC，n=111）与全转录组测序WTS（n=79）。B7-H4 IHC作为连续变量、预设界值分层；WTS采用fGSEA、GSVA分析免疫与肿瘤微环境（TME）特征，将标志物与RECIST 1.1疗效关联。数据截止2025年11月12日。
结果显示：96%的卵巢肿瘤存在B7-H4表达，但单纯B7-H4表达水平与治疗应答无关。对比应答者与无应答者，应答者肿瘤富集免疫相关通路，TNFα-NF-κB通路为排名最高富集通路。免疫微环境特征分析提示，应答者巨噬细胞、Treg/Th2细胞趋化、髓系细胞浸润评分更高；基质重塑特征与疗效关联最为显著（P=0.00065）。组织蛋白酶B（CTSB）在应答者肿瘤中表达显著升高（P=0.02）；CTSB、巨噬细胞、基质重塑特征相互关联。
结论：Mo-Rez的治疗应答和免疫微环境、CTSB表达密切相关。机制提示：富含巨噬细胞、基质重塑、高CTSB的肿瘤微环境，有利于连接子切割、载荷释放与旁观者杀伤效应。铂耐药卵巢癌中超过95%肿瘤表达B7-H4，单纯靶点表达不足以预测疗效，需要整合药物作用机制的复合生物标志物模型。
REJOICE-Ovarian02研究B-1队列：R-DXd联合贝伐珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌
摘要号：1247RO
Raludotatug deruxtecan（R-DXd）是靶向钙粘蛋白6（Cadherin-6）的ADC，搭载可酶切肽连接子与TOP1抑制剂毒性载荷。前期REJOICE-Ovarian01研究证实R-DXd单药在铂耐药卵巢癌安全有效，ORR 50%。本次报道REJOICE-Ovarian02（NCT06843447）Ⅰb/Ⅱ期研究B-1队列，R-DXd联合贝伐珠单抗（Bev）的疗效与安全性。
入组人群为高级别浆液性上皮卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，存在可测量病灶；既往1–3线治疗，末次铂类治疗6个月内疾病进展；原发铂难治患者不纳入。患者接受R-DXd 4.8 mg/kg（n=10）或5.6 mg/kg（n=20）联合贝伐珠单抗15 mg/kg，每3周一次，直至进展或毒性不可耐受。主要终点为剂量限制性毒性DLT、AE、AE相关停药；次要终点为BICR评估ORR。
截至2026年2月3日，共30例患者接受联合治疗，中位随访4.5个月。未观察DLT，无叠加协同毒性，整体安全性与两个单药的特征一致。≥3级不良反应经剂量调整与标准支持治疗可控。1例4.8 mg/kg组患者出现1级药物相关间质性肺病；5.6 mg/kg组1例患者发生吸入性肺炎，后续判定为药物相关5级间质性肺病。
疗效数据亮眼：R-DXd 4.8 mg/kg联合贝伐，确认ORR 80%（8/10，1例CR、7例PR）；R-DXd 5.6 mg/kg联合贝伐，确认ORR 53%（8/15，均为PR）。全部患者均实现疾病控制、肿瘤缩小；数据截止时25例患者仍在持续治疗。
结论：R-DXd联合贝伐珠单抗在铂耐药卵巢癌中安全性可控，初步抗肿瘤活性极具前景。
DENALI研究Part1b总生存数据：WEE1抑制剂Azenosertib治疗铂耐药卵巢癌
摘要号：1242RO
几乎所有复发卵巢癌患者最终会发展为铂耐药，治疗选择有限、预后差。Azenosertib是选择性口服WEE1酪氨酸激酶抑制剂，潜力同类最佳。SGO 2025报道DENALI Part1b数据：Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌，Azenosertib单药客观缓解率约35%，中位缓解持续时间6.3个月。本次公布该队列的中期总生存OS数据。
DENALI（GOG-3066，NCT05128825）是多部分开放Ⅱ期研究。入组高级别浆液性卵巢癌/输卵管/原发腹膜癌，铂耐药、可测量病灶、ECOG 0–1；既往接受贝伐珠单抗，1~5线系统治疗。Cyclin E1表达采用专用界值回顾性IHC检测。给药方案：Azenosertib 400 mg每日一次，给药5天、停药2天。主要终点ORR，次要终点DOR、PFS、OS、安全性。
全分析集共102例患者，94例可评估Cyclin E1状态，Cyclin E1阳性48例、阴性46例。截至2025年9月2日：Cyclin E1阳性亚组中位OS 15.8个月（95%CI：8.7~17.8）；Cyclin E1阴性亚组中位OS 7.5个月（95%CI：5.8~12.3）；整体人群中位OS 12.3个月（95%CI：8.7~16.1）。大会将更新最新生存数据；未观察到新增安全信号。
结论：Cyclin E1是Azenosertib疗效高度特异的预测生物标志物。Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌接受Azenosertib单药，中位OS优于传统单药化疗。该结果支持继续在这一标志物筛选人群中开展DENALI Part2以及III期确证研究ASPENOVA。
专家点评
一、从靶点表达走向生物学分层，探索铂耐药复发卵巢癌精准治疗新路径
PROC是妇科肿瘤临床诊疗中的重大挑战。疾病进展过程中，肿瘤异质性持续演变、耐药性不断增强，化疗疗效有限，患者迫切需要疗效更优、作用机制不同并兼顾生活质量的新型治疗策略。ADC与细胞周期检查点抑制剂的快速发展，为PROC的精准治疗提供了新的研究方向。
本次ESMO大会公布的四项Ⅰ/Ⅱ期研究各有侧重、互为补充：Torvu-sam研究探讨FRα表达水平与ADC疗效的关系；Mo-Rez研究聚焦肿瘤微环境及载荷释放相关的候选生物标志物；R-DXd联合贝伐珠单抗研究探索ADC与抗血管生成治疗的联合策略；Azenosertib研究则尝试以Cyclin E1相关的细胞周期失调识别潜在获益人群。这些研究共同提示，PROC的治疗研发正由经验性治疗向基于肿瘤分子特征的分层治疗转变。
（一）ADC：从靶点阳性走向疗效预测与精准筛选
FRα是卵巢癌ADC研发的重要靶点，但靶点表达水平并不能完全决定疗效。肿瘤内药物分布、内吞效率、连接子裂解、载荷释放及旁观者效应等因素，均可能影响最终的治疗反应。因此，除总体缓解率外，还需结合各FRα亚组的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及安全性数据，进一步明确药物在不同生物标志物人群中的临床定位。
1、Torvu-sam（FONTANA研究）：拓宽FRα-ADC的适用人群边界
FONTANA研究本次公布了Ⅰ/Ⅱa期结果：Torvu-sam在1.6~2.4 mg/kg剂量组的总体确认客观缓解率（cORR）为56.6%；FRα高表达、低表达及极低表达/阴性亚组的cORR分别为61.7%、57.1%和40.0%。这提示Torvu-sam在不同FRα表达水平的人群中均显示出初步抗肿瘤活性，尤其为传统意义上FRα低表达的患者提供了值得进一步验证的治疗选择（在以<25%肿瘤细胞1+及以上定义的低表达分析中，ORR为47.5%）。本次更新的核心亮点在于：剂量拓展后疗效信号依然稳健，而真正的增量来自极低表达/阴性FRα人群，该亚组仍取得40.0%的cORR。相较于索米妥昔单抗难以覆盖的这部分人群，Torvu-sam有望把FRα-ADC的适用人群从假设推向确证的疗效。安全性方面，整体安全性谱与此前一致，未出现新的安全信号，亦未触及最大耐受剂量（MTD）。随着药物暴露时间延长（由3.8个月延长至7.1个月），不良事件发生率有所上升，血液学毒性仍是≥3级不良反应的主要负担：中性粒细胞减少（G3-4，25.6%）与贫血（15.7%）为管理重点，剂量下调比例升至26.5%，停药率为8.1%。这是拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂载荷ADC的典型毒性谱，临床落地需配套预防性G-CSF与规律血象监测。
综上，2026年更新结果确认了Torvu-sam在高、低及极低FRα表达人群中的广谱活性，同时实现了剂量定型、缓解持久与毒性可控，使其成为本年度FRα-ADC中最具差异化潜力的药物，也为Ⅲ期TREVI-OC-01研究（NCT07218809）的启动提供了依据。需要指出的是，FRα极低表达/阴性亚组仅20例，该结果的稳定性有待更大样本及Ⅲ期研究验证。
2、Mo-Rez（BEHOLD-1研究）：疗效或更取决于“微环境是否允许载荷释放”
BEHOLD-1研究的探索性分析进一步拓展了ADC生物标志物的研究思路。Mo-Rez（GSK5733584）是一款全新ADC，靶向免疫调节分子B7-H4，连接可被蛋白酶切割的连接子与TOP1抑制剂载荷。全球BEHOLD-1研究Ⅰb期剂量扩展阶段显示，5.8 mg/kg Q3W方案治疗铂耐药卵巢癌的确认ORR可达62%。本次大会公布了其疗效相关生物标志物的探索性分析。研究于筛选期收集存档或新鲜肿瘤组织，完成B7-H4免疫组化（IHC，n=111）与全转录组测序（WTS，n=79）。B7-H4 IHC作为连续变量并按预设界值分层；WTS采用fGSEA、GSVA分析免疫与肿瘤微环境（TME）特征，并将候选标志物与RECIST 1.1疗效关联。数据截止日期为2025年11月12日。结果显示：96%的卵巢肿瘤存在B7-H4表达，但单纯B7-H4表达水平与治疗应答无关。对比应答者与无应答者，应答者肿瘤显著富集免疫相关通路，其中TNFα-NF-κB通路为富集程度最高的通路；免疫微环境分析提示，应答者的巨噬细胞、Treg/Th2细胞趋化及髓系细胞浸润评分更高。基质重塑特征与疗效的关联最为显著（P=0.00065）；组织蛋白酶B（CTSB）在应答者肿瘤中表达显著升高（P=0.02），且CTSB、巨噬细胞与基质重塑特征三者相互关联。这提示ADC的疗效不仅取决于靶点是否存在，还可能取决于肿瘤微环境是否有利于连接子裂解与载荷释放。但上述结论源自样本量有限的探索性转录组分析，所揭示的是关联而非因果，尚不能认定CTSB或基质重塑特征为疗效的决定因素。后续需要通过独立队列验证与机制研究，构建可重复、具有临床预测价值的复合生物标志物模型。
上述两项研究表明，Torvu-sam与Mo-Rez分别从“靶点表达范围”和“肿瘤微环境”两个维度推动了ADC精准治疗研究。下一步的关键，与其宽泛地界定靶点阳性，不如着力界定真正的获益人群，确保患者获得持久且有临床意义的疗效。
（二）R-DXd联合贝伐珠单抗：关注联合方案的增量获益与安全性
Raludotatug deruxtecan（R-DXd）是靶向Cadherin-6的ADC，搭载可酶切肽连接子与TOP1抑制剂载荷。前期REJOICE-Ovarian01研究已证实R-DXd单药在铂耐药卵巢癌中安全有效，ORR为50%。本次报告的是REJOICE-Ovarian02（NCT06843447）Ⅰb/Ⅱ期研究B-1队列中R-DXd联合贝伐珠单抗（Bev）的疗效与安全性。
入组人群为高级别浆液性上皮卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，存在可测量病灶；既往接受过1~3线治疗，末次铂类治疗后6个月内疾病进展；原发铂难治患者不纳入。患者接受R-DXd 4.8 mg/kg（n=10）或5.6 mg/kg（n=20）联合贝伐珠单抗15 mg/kg，每3周一次，直至疾病进展或毒性不可耐受。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）及不良事件、不良事件相关停药；次要终点为BICR评估的ORR。截至2026年2月3日，共30例患者接受联合治疗，中位随访4.5个月。未观察到DLT，无叠加协同毒性，整体安全性与两个单药已知的安全性特征一致；≥3级不良反应经剂量调整与标准支持治疗可控。安全性方面尤其需要重视的是：4.8 mg/kg组1例患者出现1级药物相关间质性肺病（ILD）；5.6 mg/kg组1例患者最初表现为吸入性肺炎，后续判定为药物相关5级ILD。疗效数据显示：R-DXd 4.8 mg/kg联合贝伐珠单抗组确认ORR为80%（8/10，1例CR、7例PR）；5.6 mg/kg组确认ORR为53%（8/15，均为PR）。全部患者均实现疾病控制与肿瘤缩小；数据截止时25例患者仍在持续治疗。
REJOICE-Ovarian02研究B-1队列评估了Cadherin-6靶向ADC联合贝伐珠单抗治疗PROC的可行性。从机制看，R-DXd通过靶向递送细胞毒载荷直接杀伤肿瘤，贝伐珠单抗通过抑制VEGF介导的血管生成发挥抗肿瘤作用，两者具有潜在互补性。但该队列仅入组30例，中位随访4.5个月，且两个剂量组样本量小、非随机对照。因此，现阶段既不能据此认为低剂量优于高剂量，也无法证明联合方案优于R-DXd单药（REJOICE-Ovarian01中单药ORR为50%）。ILD是DXd类ADC需要重点关注的类效应，今后应进一步明确其发生率、危险因素、早期识别手段与规范化干预路径，在评价疗效的同时审慎权衡风险获益。该研究的价值在于为PROC提供了一个有前景的联合探索方向；后续需通过随机对照研究验证联合方案能否带来具有临床意义的增量获益，并确定最佳剂量与安全性管理策略。
（三）Azenosertib：基于细胞周期失调的精准治疗探索
DENALI研究为PROC提供了有别于ADC的治疗思路。Azenosertib是选择性口服WEE1酪氨酸激酶抑制剂，具备同类最佳潜力，通过干预G2/M检查点与DNA损伤应答，有望对依赖该检查点维持存活的肿瘤细胞发挥合成致死效应。Cyclin E1异常表达可导致复制应激，使肿瘤细胞对WEE1的依赖性增加，因而具备成为候选疗效预测标志物的生物学合理性。本次公布的DENALI Part 1b中期总生存（OS）数据显示了清晰的生物标志物分层效应：Cyclin E1阳性患者中位OS为15.8个月（95%CI：8.7~17.8），阴性患者为7.5个月（95%CI：5.8~12.3），整体人群为12.3个月（95%CI：8.7~16.1），阳性人群接近阴性人群的两倍，较历史单药化疗亦有优势。结合此前报道的Cyclin E1阳性患者约35%的ORR与6.3个月的中位DOR，这些结果支持在这一特定分子亚群中继续开展研究。对约占PROC半数、Cyclin E1阳性的患者而言，生物标志物驱动的非化疗口服WEE1抑制剂路线已显现出重要信号。但须强调，这是单臂研究，不同生物标志物亚组间OS的差异既可能反映预测价值，也可能仅反映预后差异——Cyclin E1高表达本身可能与不良预后相关。其预测价值的确认，有赖于随机对照研究中比较不同标志物状态下的相对治疗获益。此外，本研究的Cyclin E1检测为回顾性IHC，阳性阈值与检测方法的可重复性、标准化仍需进一步验证；目前OS数据亦属中期分析，各亚组置信区间较宽。因此，Azenosertib的临床价值仍需DENALI Part 2及Ⅲ期确证性研究ASPENOVA提供PFS、OS、缓解率与安全性数据，以判断Cyclin E1能否真正用于指导临床选药。
二、构建以生物标志物为基础的精准治疗体系将成为PROC的重要方向
上述四项研究折射出PROC治疗研发的三个趋势。其一，ADC研究正由单纯关注靶点表达，转向综合考量靶点异质性、肿瘤微环境与药物作用机制。其二，联合治疗的评价正由早期缓解率，转向持久获益与合理的风险获益比。其三，细胞周期调控药物为利用肿瘤分子缺陷实施精准治疗开辟了新路径，但其临床转化仍有赖于可靠的预测性标志物与确证性研究。未来，PROC精准治疗的关键并不在于发现更多新靶点、新药物，而在于通过高质量临床研究回答三个问题：哪些患者适合哪种治疗？获益的程度与持久性如何？这种获益能否抵偿相应的治疗风险？只有将分子分型、规范化的生物标志物检测、临床疗效评价与全程安全性管理有机结合，才能逐步建立更加精准、合理且可持续的PROC治疗体系，最终改善患者的生存与生活质量。
专家介绍
周琦 教授
重庆大学附属肿瘤医院教授、主任医师、博士生导师、妇科肿瘤多学科诊疗首席专家
国际妇科癌症协会（IGCS）教育委员会委员
中国优生优育协会CSCCP副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤工作委员会名誉主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会前任主任委员
主要方向：妇科恶性肿瘤放化疗抗性研究，癌前病变逆转与干预治疗应用基础研究，肿瘤早期诊断方法研究，肿瘤的个体化靶向治疗、免疫治疗的相关临床与应用基础研究，肿瘤精准治疗及相关基因诊断研究。
袁犁 博士
重庆大学附属肿瘤医院副主任医师、医学博士
第一作者发表SCI论著 5 篇，主持重庆大学附属肿瘤医院院级课题1项，参与国家自然科学基金2项，参与 国家/市 级科研项目6项，参编医学专著3部，获国家发明专利1项，CEOG 期刊 青年审稿专家。
擅长妇科恶性肿瘤手术、化疗的综合治疗。