编者按：10月23日，在2026年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2026）头颈肿瘤优选口头报告专场上，由中山大学肿瘤防治中心张力教授、洪少东教授团队牵头开展的TAISHAN-301研究（YL201-CN-301-01）结果以LBA形式公布。该研究评估了我国自主研发的靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC）依康坦博妥塔单抗（Tam-Peli/YL201）对比化疗用于重度经治复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的疗效。期中分析显示，研究达到共同主要终点，治疗组经盲态独立中心审查（BICR）评估的确认客观缓解率（ORR）达50.0%，较化疗组翻倍，成为全球首个在鼻咽癌后线治疗中取得III期阳性结果的靶向B7-H3 ADC。
该结果首次在III期随机对照研究中确证B7-H3靶向ADC的临床价值，为R/M NPC后线治疗提供了具有高级别循证依据的新型治疗选择，也标志着中国原研ADC在全球鼻咽癌治疗领域的研发能力与学术地位获得实质性提升。
TAISHAN-301研究设计与核心结果——B7-H3 ADC后线治疗R/M NPC取得III期阳性，ORR较化疗翻倍
研究背景
鼻咽癌是起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病具有显著的地域聚集性，在我国华南地区及东南亚尤为高发[1]。最新流行病学数据显示，2024年全球鼻咽癌新发病例超过12万例，其中我国新发病例约4.9万例，约占全球41%，疾病负担尤为突出[2-3]。尽管调强放疗显著改善了初治患者的局部控制，但约12.9%～14.8%的患者初诊即伴远处转移，近20%在根治性放化疗后5年内出现远处复发[4]。近年来，程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂联合吉西他滨+顺铂（GP）已成为R/M NPC的一线标准治疗，但一线失败后，后线治疗长期缺乏标准方案。传统化疗的ORR仅为10%～30%，中位无进展生存期（PFS）约2.8～4.3个月；免疫再挑战策略的ORR亦仅约30%[5]。
在此背景下，抗体偶联药物（ADC）因其能将高活性载荷精准递送至肿瘤细胞，并通过旁观者效应杀伤异质性肿瘤细胞，为后线治疗提供了新机制[6]。B7-H3（CD276）是B7免疫超家族成员，在正常组织中表达有限，而在鼻咽癌等多种实体瘤中高表达（约70%～90%），成为ADC的理想靶点[6、7]。
研究方法
本研究为多中心、随机、开放标签、III期临床研究[7]，全国60余家中心参与，首例患者入组于2024年12月，数据截止日期为2026年3月17日。入组人群为组织学或细胞学确认的R/M NPC患者，既往接受PD-1/PD-L1抑制剂和至少二线化疗失败，年龄18~75岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0～1分，至少具有1个可测量病灶。
图1. TAISHAN-301研究设计
患者按1:1随机分配至YL201组或研究者选择的化疗组（多西他赛/卡培他滨/吉西他滨）。共同主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的确认ORR和OS；关键次要终点为BICR评估的PFS。期中分析人群为意向性治疗（ITT*）前254例完成随机化的患者，其中试验组126例，对照组128例。
研究结果
患者基线特征
共随机入组431例患者，试验组215例，对照组216例。两组基线特征总体均衡，绝大多数患者为IVB期（92.1% vs 85.6%）；既往中位治疗线数均为2线；近半数患者合并肝转移（49.8% vs 50.0%）；≥3个转移器官的患者比例约为42.8%～45.4%。
有效性数据
BICR评估确认的ORR在试验组为50.8%（95%CI 41.7～59.8），对照组为25.8%（95%CI 18.5～34.3），组间差异约24.1%（95%CI 12.8～35.4），比值比（OR）为2.9（95%CI 1.7～5.0），单侧p<0.0001。BICR评估的DCR在试验组为93.7%（95%CI 87.9～97.2），对照组为75.8%（95%CI 67.4～82.9）。BICR评估的DCR在试验组为93.7%（95%CI 87.9～97.2），对照组为75.8%（95%CI 67.4～82.9）。中位DoR分别为7.9个月和6.4个月。
图2. BICR评估的肿瘤缓解情况及靶病灶最佳变化
亚组分析显示，在所有预设亚组中，试验组均显示出一致的ORR获益；其中合并肝转移患者的OR为4.3（95%CI 2.0～9.2），既往治疗线数>2线的患者OR为5.7（95%CI 2.5～12.7），提示在临床难治亚组中YL201仍展现出较强的抗肿瘤活性。
图3. BICR评估的ORR亚组分析
此外，截至数据截止日，试验组仍在接受治疗的患者比例显著高于对照组（61.9% vs 35.6%），提示其具有持久的抗肿瘤活性。
图4. 两组患者抗肿瘤治疗持续时间
安全性数据
总体治疗期间，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当（49.3% vs 51.7%）。主要≥3级TRAE以血液学毒性为主，可通过积极的监测与最佳支持治疗进行有效管理。
图5. 两组发生率≥20%的治疗相关不良事件（TRAE）汇总
具体而言，两组≥3级中性粒细胞减少症的发生率相当（27.0% vs 29.7%）；在试验组中，因贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症导致剂量降低的比例分别为5.6%、12.1%和5.1%，因血液学毒性导致永久停药的患者仅3例（1.4%）。值得关注的是，两组中均未观察到间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎，未发现新的安全性信号。
研究结论
TAISHAN-301期中分析达到共同主要终点。依康坦博妥塔单抗在重度经治R/M NPC后线治疗中展现出高效低毒的双重优势：ORR较化疗实现翻倍，难治亚组获益突出；安全性整体与化疗相当，无AESI高危信号，永久停药率更低。该研究为R/M NPC后线治疗提供了具有高级别循证依据的新型治疗选择，OS结果尚待后续随访成熟。
从“难成药”靶点到III期阳性：靶向B7-H3 ADC在复发/转移性鼻咽癌后线治疗中临床价值确证
B7-H3的生物学特征与成药挑战
B7-H3（CD276）是B7免疫超家族成员，于2001年首次发现。其在正常组织中表达水平极低，但在鼻咽癌、小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌等多种实体瘤中高度过表达，且表达水平与肿瘤侵袭性、转移潜能及不良预后密切相关[7、9]。相关机制研究显示，B7-H3不仅参与肿瘤免疫逃逸，还可通过与CD8+ T细胞表面的4-1BB受体相互作用诱导T细胞耗竭，并通过非免疫机制促进肿瘤生长、转移和血管新生[6、10]。
然而，B7-H3靶点的成药之路并非坦途。此前针对B7-H3的双特异性抗体及单克隆抗体在临床试验中均未取得突破性进展，一度被视为“难成药”靶点，ADC技术的成熟为该靶点的临床转化带来了新的契机。
TAISHAN-301的III期阳性结果：疗效与安全性
TAISHAN-301期中分析达到BICR ORR共同主要终点，成为全球首个在鼻咽癌后线治疗中取得III期阳性结果的B7-H3 ADC。研究入组人群为既往接受PD-1/PD-L1抑制剂和至少二线化疗失败的重度经治R/M NPC患者，近半数合并肝转移，≥3个转移器官者约42.8%～45.4%，中位既往治疗线数为2线。在此类高肿瘤负荷、多线经治人群中，依康坦博妥塔单抗组BICR评估确认ORR达50.8%，对照组为25.8%（OR=2.9，p<0.0001）；DCR分别为93.7%和75.8%；研究者评估结果与BICR一致。亚组分析显示，合并肝转移患者中BICR评估的OR为4.3，既往治疗线数>2线患者中OR为5.7，提示在临床难治亚组中YL201仍展现出较强的抗肿瘤活性。
安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，整体安全性可控。常见≥3级TRAE以血液学毒性为主，临床可识别、可管理；试验组永久停药率（1.4% vs 3.3%）低于对照组；两组中均未观察到ILD或非感染性肺炎，未发现新的安全性信号，提示该药在重度经治人群中具有较好的耐受性。
综合疗效与安全性数据，依康坦博妥塔单抗在重度经治R/M NPC中显示出较化疗显著的疗效优势，且安全性总体可控。该结果首次在III期随机对照研究中确证了B7-H3靶向ADC在鼻咽癌后线治疗中的临床价值，为R/M NPC后线治疗提供了具有高级别循证依据的新型治疗选择，并支持该药向更早治疗线数及联合治疗策略进一步探索。
从平台创新到临床转化：TMALIN®平台双重裂解机制赋能YL201突破内吞依赖与抗原异质性双重瓶颈
TMALIN®平台：以胞外裂解机制突破传统内吞依赖，实现ADC载荷释放路径的代际升级
传统ADC的载荷释放高度依赖靶抗原介导的内吞-溶酶体途径。其完整作用过程依次包括：抗体特异性结合靶点、受体介导的内吞、转运至溶酶体、蛋白酶降解抗体以及最终释放游离毒素。该机制存在三个固有局限：其一，靶点表达水平是否足以驱动内吞；其二，内吞效率是否充分；其三，溶酶体中蛋白酶活性是否足够。上述任一环节存在不足，均会导致ADC的抗肿瘤效力显著下降。
TMALIN®（Tumor Microenvironment Activable Linker）平台通过系统性的机制创新，在实现强效抗肿瘤活性的同时，兼顾了良好的安全性特征。在疗效维度，该平台赋予了药物肿瘤微环境胞外与细胞内溶酶体双重裂解能力，保障了有效载荷的精准与高效释放[11]；同时，其搭载的自主研发新型拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂C24具备强效的细胞毒活性，两者协同发挥出显著的抗肿瘤杀伤作用。在安全性维度，该分子设计保障了ADC在血液循环中的高度稳定性，有效避免了载荷提前脱落所导致的脱靶血液学毒性；此外，通过采用较低给药剂量（以减轻抗体负荷）、应用高亲水性连接子设计以及搭载低毒性新型载荷，三者形成多维协同效应，从而显著降低了间质性肺病（ILD）的发生风险。依托该平台，YL201得以在药物抗体比（DAR）约为8的高载药量配置下维持良好的分子均一性与体内稳定性，为其后续临床开发奠定了药代与安全性基础。
YL201的双重裂解机制：VKG三肽连接子驱动胞外与胞内协同杀伤
YL201是依托TMALIN®平台构建的B7-H3靶向ADC，由人源化抗B7-H3单克隆抗体、可裂解连接子及喜树碱TOP1抑制剂载荷组成，DAR约为8[6]。其连接子采用缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸（VKG）三肽序列，结构生物学与体外研究提示，该序列可被肿瘤微环境中的多种蛋白酶（如组织蛋白酶L等）识别并裂解[12]。
这一连接子设计的核心优势在于赋予YL201双重裂解能力。与传统ADC仅依赖内吞后溶酶体释放不同，YL201的载荷释放具有胞外与胞内并行的双通路特征：一方面，连接子可在肿瘤微环境中被胞外蛋白酶直接裂解，释放具有膜穿透性的TOP1抑制剂载荷；另一方面，ADC仍可经内吞进入细胞，在溶酶体内完成载荷释放[12]。
这一机制转化为三方面的潜在优势：首先，对于靶抗原表达水平较低的肿瘤，胞外释放机制对靶点密度的阈值要求更低，使其仍可保持治疗活性；其次，释放出的膜穿透性载荷不仅可杀伤靶抗原阳性肿瘤细胞，还可通过旁观者效应扩散至邻近细胞，杀伤靶点阴性的肿瘤细胞，有助于克服肿瘤异质性；再者，因无需抗体具备强内吞活性，理论上任何能在肿瘤组织富集的抗体均可用于偶联，拓展了抗体选择范围。对于B7-H3表达不均一的实体瘤而言，这种“由点及面”的杀伤模式，为YL201在异质性人群中的临床应用提供了机制基础[6,12]。
机制预测获临床印证：B7-H3表达非依赖性与药代特征支持TMALIN®平台转化潜力
TMALIN®平台双重裂解机制与旁观者效应的设计优势，在YL201的I期临床研究中得到了初步验证。在B7-H3表达与疗效的关系方面，I期研究对具有基线肿瘤组织样本的晚期实体瘤患者进行了B7-H3膜表达水平（H-score）与客观缓解率（ORR）的相关性分析，结果显示，B7-H3膜表达H-score与ORR之间未观察到显著相关性，可溶性B7-H3浓度亦与疗效无关[6]。这一发现与TMALIN®平台非内吞依赖的胞外裂解机制设计高度吻合，提示YL201的抗肿瘤活性并不完全依赖靶点表达水平，其疗效可能更多取决于肿瘤微环境中的酶活性与旁观者效应的发挥程度。从临床角度看，这意味着YL201的适用人群可能不受靶点表达水平的刚性限制，无需在治疗前进行严格的B7-H3表达筛选，从而有望拓宽潜在获益人群[6]。
在疗效与药代动力学特征方面，YL201在2.0 mg/kg及以上剂量呈线性清除，半衰期为21.7～37.6小时，抗药抗体（ADA）阳性率为0%[6]。这一特征提示其体内暴露量可控、免疫原性风险较低，为后续临床给药方案的确定提供了稳定基础。
从YL201到平台管线：TMALIN®平台的可扩展性与持续创新能力
YL201的临床验证不仅是一款药物的成功，更是TMALIN®平台技术路径可行性的初步印证。目前，基于该平台已构建14款临床阶段ADC候选产品，覆盖B7-H3、HER3、NaPi2b、c-MET、DLL3、VEGF、PD-1/VEGF等多个靶点[12]。这一管线布局显示出平台良好的可扩展性与持续创新能力，也意味着YL201的成功并非孤立的个案，而是平台技术路径具备可复制性的体现。从平台创新到临床转化，TMALIN®平台为新一代ADC的差异化开发提供了一条具有潜力的技术路线。
从鼻咽癌后线到多瘤种拓展：YL201以III期阳性为起点，推动B7-H3 ADC从中国原研走向全球开发
以鼻咽癌后线III期阳性为循证起点，支撑多瘤种注册布局的临床逻辑
YL201的研发布局并非简单的适应症叠加，而是基于B7-H3在实体瘤中的表达特征及未满足的临床需求所进行的系统性规划。基于TMALIN®平台，YL201已在国内开展了5项III期注册性临床试验，覆盖鼻咽癌（NPC）、经含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌（SCLC）、食管鳞癌（ESCC）、胰腺癌（PC），以及一线广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）联合PD-1方案。其中，TAISHAN-302研究已在SCLC二线治疗中取得III期阳性结果，并在2026年世界肺癌大会（WCLC）全体大会公布、同步发表于《新英格兰医学杂志》[13]；TAISHAN-301研究则在鼻咽癌后线治疗中再次取得III期阳性结果。
继SCLC之后，鼻咽癌成为YL201取得III期阳性结果的第二个瘤种。这一递进关系不仅验证了该药在不同B7-H3高表达实体瘤中的抗肿瘤活性，也为其在食管鳞癌等瘤种中的注册性开发提供了机制与临床层面的双重支持。TAISHAN-301并非孤立的研究终点，而是YL201多瘤种布局中承前启后的关键循证节点。
监管认定与平台可扩展性共同印证YL201的多瘤种开发潜力
监管机构的多项认定从另一维度反映了YL201的临床价值。该药已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定5项（覆盖鼻咽癌、SCLC铂类治疗失败、食管鳞癌PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败、SCLC一线联合斯鲁利单抗及胰腺导管腺癌吉西他滨治疗失败）；同时获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定1项（SCLC）及FDA孤儿药资格3项（SCLC、鼻咽癌、食管鳞癌）。上述认定覆盖多个瘤种，且多集中于后线治疗选择有限的难治人群，与YL201当前以鼻咽癌、SCLC、食管鳞癌为支点的注册布局形成呼应。
此外，宜联生物已就YL201与罗氏达成授权合作，推进其全球开发与商业化。从国内多瘤种注册布局到海外授权开发，YL201已初步形成“以鼻咽癌为起点、多瘤种并行推进、国内外协同开发”的格局。
从后线突破向全程管理延伸，YL201的未来拓展方向与中国原研的全球意义
TAISHAN-301期中分析已达到共同主要终点，但YL201的临床价值仍有进一步深化的空间。随着随访时间延长，OS及PFS的成熟数据将进一步明确其长期生存获益；基于现有B7-H3表达与疗效关系的探索性结果，未来可寻找更可靠的疗效预测标志物，以更精准地筛选获益人群。长期安全性、量产稳定性及同类药物的进展，也是其走向广泛应用过程中需持续关注的方向。在开发策略上，YL201与免疫治疗、抗血管生成药物的联合方案，以及向二线或一线治疗前移的可能性，值得进一步探索；与此同时，TMALIN®平台在SCLC、食管鳞癌、胰腺癌等瘤种中的持续开发，则为YL201及后续管线拓展了更广的临床应用边界。
从更宏观的视角看，B7-H3靶点的成药性历经数十年基础研究积累，TAISHAN-301的阳性结果为该靶点在鼻咽癌领域的临床价值提供了首个III期随机对照研究证据。这一结果的深层意义不仅在于为R/M NPC后线治疗增加了一种新选择，更在于其以国产原研ADC和国产自主平台为载体，完成了从靶点发现、分子设计到III期随机对照验证的完整闭环。
总结与展望
近年来，全球ADC药物研发格局正经历深刻重塑。尽管跨国药企在早期原始创新和平台积累上具有先发优势，但中国创新药企已在ADC领域实现跨越式发展，成为全球研发管线的重要贡献者和前沿技术的核心参与者。
YL201从鼻咽癌后线起步、向多瘤种与全球开发拓展的路径表明，中国原研ADC已具备在全新靶点上独立完成注册性临床验证的能力，并在部分前沿技术领域展现出与国际先进水平并跑乃至领跑的实力。TMALIN®平台也由此成为具有自主知识产权的国产ADC核心技术平台之一。相信随着生存数据成熟、适应症拓展及全球化开发推进，YL201有望从鼻咽癌后线向SCLC、食管鳞癌等更多B7-H3高表达实体瘤的全程管理延伸，并以实际循证证据进一步提升中国原研创新药物在国际多中心随机对照试验中的学术地位与全球影响力。
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