晚期肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，5年生存率不足20%[1-2]。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，晚期RCC的治疗格局发生了重要变化。然而，对于一线治疗失败的患者，临床上仍存在未满足需求，VEGFR-TKI仍为基石。
编者按：晚期肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，5年生存率不足20%[1-2]。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，晚期RCC的治疗格局发生了重要变化。然而，对于一线治疗失败的患者，临床上仍存在未满足需求，VEGFR-TKI仍为基石。
FRUSICA-2研究是国内首个靶免联合方案用于晚期RCC二线治疗的III期确证性研究，提示呋喹替尼联合信迪利单抗方案可能为患者带来具有统计学意义和临床意义的中位无进展生存期（PFS）改善。
本期分享一例来自该研究的晚期肾透明细胞癌典型病例，该患者为高龄，晚期术后高危RCC，既往有血栓溶栓病史，肾脏原发肿瘤最大径约6cm，病理证实存在脉管侵犯、肾窦侵犯及肾静脉癌栓，患者术后短期内即出现复发，一线TKI治疗后疾病迅速进展，二线接受呋喹替尼联合信迪利单抗方案治疗。治疗过程中曾出现假性进展，经评估后继续原方案治疗，部分缓解（PR）状态维持8个月，二线治疗PFS达16个月。整个治疗期间患者耐受性良好，该病例为晚期RCC二线治疗提供循证参考，以期助力优化晚期肾癌的长期管理路径。
（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）
病例介绍
基本情况：患者，男性，64岁。
主诉：确诊左肾癌1年余，一线靶向治疗8个月后进展1个月
现病史：患者2022年2月无明显诱因出现全程肉眼血尿，伴尿急尿痛，无明显腰痛及发热，发现左肾占位性病变，考虑肾癌，累及肾盂及左肾静脉。于2022年3月5日在全身麻醉下行机器人辅助腹腔镜下左肾癌根治性切除术+左肾静脉癌栓取出术，术后病理回报：左肾透明细胞性肾细胞癌，WHO/ISUP核分级Ⅲ级；肾窦可见癌组织浸润，左肾静脉腔内可见癌栓形成。术后3个月复查肺CT提示双肺多发小结节，考虑转移性病变，诊断为左肾透明细胞癌术后肺转移（pT3aN0M1，Ⅳ期）。为进一步控制全身病情，于2022年6月开始舒尼替尼一线治疗，2023年2月患者常规复查肺部CT，提示双肺多发转移瘤较前明显增大，评估为疾病进展（PD），为求进一步诊治来院就诊。
(左1)2022-02-26肾增强CT (右2、3)2022-03-03肺CT
2022-06-06肺CT
2023-02-03肺CT
△影像学检查情况
既往史：2020年因脑梗死行溶栓治疗，目前无后遗症。
诊断
1.左肾透明细胞癌术后肺转移（pT3aN0M1，IV期，IMDC中危）
2.陈旧性脑梗死
3.甲状腺结节
治疗经过
晚期二线治疗（2023年3月-2024年7月）
治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗
2023年3月8日，患者入院后完成血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物及胸腹部增强CT等基线评估，经治疗团队审核，确认符合FRUSICA-2研究入排标准。具体方案：呋喹替尼5mg，po，qd，D1-14+信迪利单抗200mg，ivgtt，D1，q3w。
2023年6月1日（治疗第6周期），患者出现3级手足皮肤反应，经评估，该不良反应与呋喹替尼相关，与信迪利单抗无关。治疗团队按照研究方案立即暂停呋喹替尼用药，给予对症治疗，同时加强皮肤护理指导，本周期给予信迪利单抗200mg静脉滴注。
2023年7月13日（治疗第7周期），经积极对症处理，患者手足皮肤反应降至1级，治疗团队决定恢复呋喹替尼治疗，剂量调整为4mg口服每日1次，信迪利单抗维持原剂量不变。同期复查肺部CT提示右肺上叶结节体积较前明显增大，治疗团队立即组织多学科（MDT）会诊。结合患者临床症状无恶化、肿瘤标志物无明显升高、无其他部位新发转移灶等综合情况，MDT专家一致判断该影像学改变为免疫治疗相关假性进展，认为患者仍可从当前联合方案中有一定的获益，故决定继续原方案治疗，治疗后恢复PR，并持续缓解8个月。
此后，患者严格按照调整后方案规律用药及复查，病情保持稳定，未再出现3级及以上不良反应，一般情况良好，无明显不适症状，于2024年7月4日顺利完成全部24周期的研究治疗。
2024年7月24日，患者常规复查全腹增强CT提示肝内多发稍低密度影，考虑为新发转移瘤；肺部CT提示右肺上叶不规则结节较前明显增大，双肺多发结节数目增多、部分体积增大。经治疗团队评估，确认患者出现PD，至此患者二线治疗获得了16个月的PFS。出组后患者正在接受后续治疗。
病例小结
本病例为一例具有术后高危生物学特征的晚期肾透明细胞癌患者。初诊时肿瘤分期为pT3a，累及肾盂及肾静脉，并形成左肾静脉癌栓合并血栓史；术后病理提示透明细胞性肾细胞癌，WHO/ISUP核分级Ⅲ级。既往研究显示，对于以pT3a为主的肾细胞癌患者，肾周脂肪浸润、肉瘤样或横纹肌样成分及肿瘤坏死等因素与术后复发风险升高密切相关[3]。本例患者术后仅3个月即出现双肺多发转移，提示其肿瘤具有较强侵袭性和快速进展特征。
一线治疗阶段，患者接受舒尼替尼单药治疗，约8个月即出现影像学进展，提示对于术后早期转移、IMDC中高危及伴侵袭性病理特征的患者，单药VEGFR-TKI的疾病控制可能相对有限。
二线治疗阶段，2023年3月8日患者入组FRUSICA-2研究，接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗。治疗过程中虽一度出现肺部病灶增大，经MDT评估为免疫治疗相关假性进展，继续原方案后恢复PR，并获得8个月持续缓解。安全性方面，治疗期间总体耐受良好，仅于第6周期出现3级手足皮肤反应，经及时干预和剂量调整后症状缓解并继续治疗。截至2024年7月24日，患者二线治疗PFS达16个月。
总体而言，本例提示，对于术后快速复发、一线TKI治疗后较快进展，且伴有IMDC中高危因素及侵袭性病理特征的晚期肾透明细胞癌患者，呋喹替尼联合信迪利单抗可考虑作为二线治疗选择之一。
病例提供者：吉林大学第一医院 泌尿外科 毕罗鹏
肿瘤分期晚、高核分级或疾病快速复发的患者，肿瘤往往具有更强的侵袭性，治疗决策不应局限于单一方案的序贯更换，而应在风险分层基础上，兼顾疗效、安全性及全程管理的个体化需求。
术后高危、快速进展患者仍可从靶免联合治疗中获得持续获益
本例患者具有较为典型的术后高危临床病理特征，患者术后仅3个月即出现双肺多发转移；既往研究显示，舒尼替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗时，PFS可达约11个月[4]。但此病例8个月后再次进展，提示其肿瘤生物学行为侵袭性较强。
二线治疗阶段，患者入组FRUSICA-2研究（图1），接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗，获得16个月PFS，数值上高于既往二线标准单药治疗中位PFS4.0～6.9个月的报道[5-7]。虽然该结果略低于研究总体中位PFS，但考虑到患者术后极早期发生远处转移、一线TKI治疗不足1年即出现进展，并伴有静脉癌栓、血栓病史及较高核分级等多项特征，能够实现超过1年的持续疾病控制，仍具有重要的临床参考价值。
图1. FRUSCIA-2 III期研究设计
从治疗机制看，肾透明细胞癌具有血管生成依赖性。VEGF/VEGFR通路异常激活不仅促进肿瘤生长与转移，也与免疫抑制性肿瘤微环境形成有关。呋喹替尼作为高选择性VEGFR-TKI，与PD-1抑制剂信迪利单抗联合，在抑制异常血管生成的同时，有望改善免疫微环境并增强抗肿瘤免疫效应，为既往靶向治疗后进展患者提供疾病控制可能性。
准确识别假性进展，避免有效治疗过早终止
本例的另一重要启示，是对免疫治疗相关假性进展的审慎识别。患者于第7周期复查时出现右肺上叶结节增大，若仅依据传统RECIST标准，可能被判定为疾病进展并导致治疗过早终止。结合患者临床症状稳定、体能状态未明显下降、无其他明确新发转移灶且整体耐受性尚可等情况，经MDT综合评估后，临床判断更倾向于免疫治疗相关假性进展，因而继续原联合方案。后续随访显示患者仍获得较长时间的疾病控制，进一步支持了这一判断。
免疫检查点抑制剂治疗后，部分患者可出现病灶短期增大或新发病灶，随后转为缩小或稳定的非典型反应模式。既往研究显示，RCC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，假性进展发生率约5%~15%[8-9]。因此，临床实践中应充分认识此类非典型影像学表现，避免仅凭单次影像学变化即判断治疗失败。对于临床状态稳定、缺乏快速进展证据的患者，建议结合短期复查、动态评估及MDT讨论，必要时辅以病理学证据，以提高疾病判断的准确性。
这一病例也提示，在晚期RCC的治疗管理中，除合理选择方案外，精准识别非典型疗效反应并实施规范化全程管理，同样是延长疾病控制时间、改善临床结局的重要环节。
二线治疗仍存在未满足需求，FRUSICA-2提供中国III期证据
尽管晚期RCC一线治疗方案日益丰富，但对于既往接受VEGFR-TKI治疗后进展的患者而言，二线治疗仍存在未满足需求。既往依维莫司、阿昔替尼等单药治疗的中位PFS部分在4.0～6.9个月，对于术后早期复发、对一线TKI治疗进展较快，且伴有不良病理特征或临床高风险因素的患者，疾病控制效果仍有进一步提升空间[5-7]。
FRUSICA-2研究纳入了既往VEGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性RCC患者。结果显示，与阿昔替尼或依维莫司单药相比，呋喹替尼联合信迪利单抗显著改善患者预后：中位PFS达22.21个月，而对照组为6.90个月，疾病进展或死亡风险降低62.7%（HR=0.373，P<0.0001），客观缓解率（ORR）分别为60.5%和24.3%（图2）。这一研究为晚期RCC二线治疗中“抗血管生成联合免疫”策略提供了重要的中国Ⅲ期循证支持。基于FRUSICA-2研究，呋喹替尼和信迪利单抗联合疗法的新药上市申请已获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)治疗失败且一线未接受程序性死亡受体-1 (PD-1)或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂的局部晚期或转移性肾细胞癌患者[10]。
图2. III期FRUSICA-2研究的PFS和ORR结果
全程管理是持续获益的重要保障
在靶免联合治疗中，临床获益不仅取决于方案本身，也有赖于不良反应的规范管理和治疗连续性的维持。本例患者总体耐受性良好，仅于第6周期出现3级手足皮肤反应，经短期暂停呋喹替尼、局部对症处理及后续剂量调整后，毒性得到有效控制，患者继续接受联合治疗，且未发生其他严重不良事件。这提示对于可管理的毒性反应，早期识别、动态评估、规范干预及合理减量，有助于避免不必要的治疗中断或终止，从而在考虑安全性的同时，也可尽量维持治疗方案并转化为持续的临床获益。
总体而言，本例提示，对于术后早期复发转移、一线VEGFR-TKI治疗后快速进展且伴有静脉癌栓、高核分级等特征的晚期肾透明细胞癌患者，呋喹替尼联合信迪利单抗具有可考虑的二线治疗应用价值。临床中，应基于人群的进行精准识别，合理应用循证支持的联合方案，并加强毒性管理、疗效监测和MDT协作，以期最大程度延长患者获益。
参考文献
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王艳波 教授
吉林大学第一医院泌尿外科
吉林省先进药物递释技术重点实验室主任
·临床研究部主任，主任医师、博士生导师、克利夫兰医学中心访问学者
·中华医学会泌尿外科学分会青委会全国委员
·国际尿石联盟（IAU）青委会副主席
·中国医师协会循证医学专委会泌尿学组副组长
·中华志愿者协会中西医结合泌尿学组副组长
·吉林省罕见病质控中心副主任
·吉林省研究型医院泌尿生殖肿瘤专委会副主任委员
·Asian Journal of Urology等国内外多个期刊编委
毕罗鹏 医师
吉林大学第一医院泌尿外科
·吉林省医疗保障协会男科专业委员会委员
·荣获研究生国家奖学金、研究生二等奖学金、研究生学业奖学金等多项奖学金
材料编号：NP-ELU-26N348-Valid Until-2028-June
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