胃癌是全球高发高死的恶性肿瘤，我国年新发与死亡病例均占全球近半。在约13%–15%的胃癌及胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者中，存在HER2蛋白过表达或基因扩增，构成重要的分子分型与治疗靶点[1]。自2010年曲妥珠单抗联合化疗确立为一线标准以来，该人群在一线治疗失败后的临床路径长期陷于停滞：传统二线方案（如紫杉醇单药、伊立替康单药或雷莫芦单抗联合紫杉醇）中位总生存期（OS）普遍不足12个月，且缺乏具有明确HER2靶向性的有效选择，患者未被满足的临床需求持续扩大。
编者按：胃癌是全球高发高死的恶性肿瘤，我国年新发与死亡病例均占全球近半。在约13%–15%的胃癌及胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者中，存在HER2蛋白过表达或基因扩增，构成重要的分子分型与治疗靶点[1]。自2010年曲妥珠单抗联合化疗确立为一线标准以来，该人群在一线治疗失败后的临床路径长期陷于停滞：传统二线方案（如紫杉醇单药、伊立替康单药或雷莫芦单抗联合紫杉醇）中位总生存期（OS）普遍不足12个月，且缺乏具有明确HER2靶向性的有效选择，患者未被满足的临床需求持续扩大。
在此背景下，抗体偶联药物（ADC）技术的突破性进展为该领域带来根本性转机。德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd）作为新一代HER2靶向ADC，凭借其独特的分子设计与卓越的临床获益，在DESTINY-Gastric系列科学研究中实现了从后线突破到二线确证、从单中心探索到全球验证、从西方人群到中国本土的全维度覆盖。本文将系统梳理该系列科学研究的演进脉络与内在逻辑，旨在阐明T-DXd如何从后线治疗的突破，逐步确立二线核心治疗地位，并解析其背后的机制优势与临床价值。
01
后线破冰：从“无药可医”到“生存获益”的里程碑跨越
DESTINY-Gastric01研究[2]是T-DXd在胃癌领域实现历史性突破的起点。作为一项在日本与韩国开展的随机、开放标签Ⅱ期试验，该研究首次在既往接受过≥2线治疗（含曲妥珠单抗）的HER2阳性GC/GEJC患者中，头对头比较T-DXd（6.4 mg/kg，每3周一次）与医师选择化疗（TPC：伊立替康或紫杉醇）。其结果具有划时代意义：T-DXd组客观缓解率（ORR）达51.0%，显著高于TPC组的14.3%（P<0.001）；中位缓解持续时间（DOR）长达12.5个月，远超TPC组的3.9个月（表1）；尤为关键的是，T-DXd显著延长中位OS至12.5个月，较TPC组的8.4个月降低死亡风险40%（HR=0.60, 95% CI: 0.42–0.86; P=0.01）（图1）。这一首个在HER2阳性胃癌后线治疗中证实OS显著获益的靶向研究，不仅为全球监管审批提供了决定性证据——推动T-DXd于2020年率先在日本获批、2021年获美国FDA加速批准——更从根本上改写了“后线无靶向选择”的临床现实，为后续治疗线数前移奠定了坚实的科学基石。
表1、DESTINY-Gastric01研究疗效总结
图1. DESTINY-Gastric01研究的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）
其后，DESTINY-Gastric06研究[3]则精准锚定中国临床实践的关键缺口。该研究作为一项在中国大陆开展的单臂、多中心Ⅱ期试验，入组79例既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性晚期GC/GEJC患者，旨在确证T-DXd在中国人群中的有效性与安全性。结果显示，确认ORR为46.8%，中位OS达13.6个月，中位PFS为5.6个月，疗效数据与DG01高度一致。该研究不仅为T-DXd在中国的附条件上市提供了不可或缺的本土化高级别证据，更通过严格的入组标准（要求治疗前HER2状态再检测确认阳性）和规范的中国GCP执行，有力支撑了区域指南推荐与临床常规应用，真正实现了全球前沿成果与中国医疗实际的深度对接。
02
二线进阶：从“单臂验证”到“Ⅲ期确证”的标准确立
在DG01奠定后线地位的基础上，DESTINY-Gastric系列科学研究迅速向更具临床价值的二线治疗纵深推进。DESTINY-Gastric02作为一项在欧美多国开展的单臂Ⅱ期研究，首次聚焦于“经含曲妥珠单抗一线治疗后仍维持HER2阳性”的患者群体，评估T-DXd作为二线治疗的潜力[4]。其入组79例患者，确认ORR为41.8%，中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月（图2）。该研究虽为单臂设计，但其高度同质化的入组标准（强调HER2持续表达）与稳健的疗效数据，为T-DXd在二线场景的应用提供了关键概念验证，并成为欧洲药品管理局（EMA）于2022年11月授予其二线治疗有条件上市许可的核心依据之一。
图2. 独立中央评审的缓解持续时间和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）
然而，单臂研究无法提供与当时二线标准疗法——雷莫芦单抗联合紫杉醇（Ram+Pac）——的直接比较证据。这一关键证据缺口，最终由DESTINY-Gastric04研究圆满填补[5]。作为全球首个针对HER2阳性GC/GEJC二线治疗的随机、开放标签、Ⅲ期头对头研究，DG04在全球22个国家入组494例患者，以1:1比例随机分配至T-DXd组（6.4 mg/kg）或Ram+Pac组。研究达到预设主要终点：T-DXd组中位OS为14.7个月，显著优于Ram+Pac组的11.4个月（HR=0.70, 95% CI: 0.55–0.90; P=0.004），死亡风险降低30%（图3）。该结果不仅以最高级别循证医学证据确证了T-DXd相较现行标准二线方案的优越性，更直接推动其在全球范围内获得二线适应症的全面监管批准，并被NCCN、ESMO及CSCO等权威指南列为首选推荐。至此，T-DXd正式从“后线突破者”跃升为“二线新标准”，完成了治疗定位的跨越性进阶。
图3. DESTINY-Gastric04研究的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和反应持续时间
03
机制筑基：T-DXd独特药理学优势助力临床转化
DG04研究的成功绝非偶然，其深层根基在于T-DXd区别于传统靶向药与第一代ADC（如T-DM1）的革命性分子设计。其核心优势可凝练为三点：
其一，精准靶向与高效载荷的协同放大。T-DXd采用人源化抗HER2 IgG1单抗，通过高亲和力结合HER2，确保药物精准富集于肿瘤细胞；同时，其载药DXd为强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，作用机制迥异于微管蛋白抑制剂类化疗药，从而有效克服既往治疗诱导的交叉耐药[6-7]。
其二，“旁观者效应”的临床赋能。 其可裂解四肽连接子在肿瘤微环境中释放膜渗透性DXd，可穿透邻近HER2低表达或阴性肿瘤细胞，显著削弱胃癌固有的HER2表达异质性对疗效的制约，这正是其在DG01/DG04等研究中实现深度且持久缓解（中位DOR达12.5个月）的关键生物学基础[6-7]。
其三，差异化剂量策略的科学优化。 基于胃癌患者较乳腺癌患者约高15%的T-DXd清除率，其在胃癌中采用6.4 mg/kg的给药剂量，在保障安全性的同时最大化药效暴露，体现了“以药动学指导剂量选择”的精准用药理念[8-9]。
04
价值升华：DESTINY-Gastric系列科学研究的引领意义
DESTINY-Gastric系列科学研究的价值远不止于证明一种新药的疗效。首先，它系统性地构建了从后线到二线的完整高级别循证证据链，完成了从概念验证到标准确立的全过程。其次，研究强调了“治疗前进行HER2再评估”的重要性。对于一线治疗后HER2仍为阳性的患者，T-DXd已成为二线治疗的优选方案；而对于HER2转阴者，Ram+Pac仍是合理选择。这推动了胃癌诊疗向更精准的“再活检、再分型”模式发展。在安全性管理方面，该系列科学研究明确了间质性肺病（ILD）是T-DXd需要关注的不良事件。临床实践中需建立以基线高分辨率CT筛查、定期影像学监测及患者教育为核心的监测体系，并规范糖皮质激素的干预时机。
小结
从DESTINY-Gastric01的后线突破，到DESTINY-Gastric02/06的跨区域验证，最终由DESTINY-Gastric04的III期确证性研究“一锤定音”，T-DXd成功将HER2阳性晚期胃癌的二线治疗从传统化疗时代带入ADC主导的新蓝图。DESTINY-Gastric系列科学研究不仅为患者带来了显著的生存延长，更深层次地改变了治疗理念，强调了基于持续生物标志物检测的精准治疗策略，是肿瘤药物研发与临床实践紧密结合、逐步解决未满足临床需求的重要手段。
参考文献：
1. Kim KC, Koh YW, Chang HM, et al. Evaluation of HER2 protein expression in gastric carcinomas: comparative analysis of 1,414 cases of whole-tissue sections and 595 cases of tissue microarrays. Ann Surg Oncol. 2011;18(10):2833–2840.
2. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419–2430.
3. Zhi Peng, Ping Chen, Jin Lu et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial.EClinicalMedicine. 2025 Aug 11:87:103404.
4. Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744–756.
5. Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab deruxtecan or ramucirumab plus paclitaxel in gastric cancer. N Engl J Med. Published online 2025 May 31;393(4):336–348.
6. Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097–5108.
7. Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039–1046.
8. Doi T, Shitara K, Naito Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017;18 (11):1512–1522.
9. Shitara K, Iwata H, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):e293.
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CN-20260626-00001，有效期2028年6月26日