随着HER2靶向药物在HER2变异晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得突破性进展，HER2变异的精准检测已成为临床关注的热点。2026年世界肺癌大会（WCLC）上报道了两项真实世界研究，一项基于近万例大样本数据库，系统描绘了HER2过表达、扩增和突变在NSCLC不同组织学类型中的分布特征；另一项则揭示了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗前后HER2表达的动态变化及其与获得性耐药的关系。这两项研究从纵横两个维度，为HER2变异NSCLC治疗的生物标志物探索以及建立适合NSCLC患者HER2病理诊断标准提供了参考。《肿瘤瞭望》特邀 浙江省肿瘤医院宋正波教授介绍与解读研究如下。
编者按：随着HER2靶向药物在HER2变异晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得突破性进展，HER2变异的精准检测已成为临床关注的热点。2026年世界肺癌大会（WCLC）上报道了两项真实世界研究，一项基于近万例大样本数据库，系统描绘了HER2过表达、扩增和突变在NSCLC不同组织学类型中的分布特征；另一项则揭示了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗前后HER2表达的动态变化及其与获得性耐药的关系。这两项研究从纵横两个维度，为HER2变异NSCLC治疗的生物标志物探索以及建立适合NSCLC患者HER2病理诊断标准提供了参考。《肿瘤瞭望》特邀 浙江省肿瘤医院宋正波教授介绍与解读研究如下。
01
不同组织类型NSCLC中的HER2过表达、扩增和突变发生率（摘要号：P2.228）
壁报内容
HER2变异是NSCLC的驱动基因之一，但其作为NSCLC抗HER2治疗生物标志物的作用仍不明确。NSCLC患者的HER2过表达、扩增和突变的发生率及重叠存在情况尚不清楚。
美国Dana Farber 癌症中心学者报道的一项研究，回顾性分析了9669例肺癌数据库标本，旨在评估HER2基因突变与HER2过表达发生率的一致性。由于尚缺乏NSCLC HER2免疫组化（IHC）检测标准，本研究参考ASCO/CAP乳腺癌HER2评分，HER2过表达定义为IHC≥2+；使用荧光原位杂交（FISH）检测HER2扩增（FISH≥2.0为扩增阳性）；使用二代测序（NGS）检测HER2突变。
研究结果显示：
HER2蛋白过表达的组织学差异：在IHC检测的4702份组织标本中，腺癌3761份，鳞状细胞癌941份。IHC 3+在腺癌中的检出率为2.7%（100/3761），在鳞癌中为1.3%（12/941），腺癌显著高于鳞癌（P＜0.0001）。
HER2突变与蛋白过表达无明显关联：在9395例经NGS评估的病例中，腺癌的致病性或可能致病性ERBB2突变发生率为1.4%（107/7576），鳞癌为0.3%（6/1819）。其中，腺癌中61.7%（66/107）为ERBB2外显子20插入，鳞癌中未发现外显子20插入。值得注意的是，在携带致病性HER2突变的腺癌（n=107）中，仅1.9%同时表达IHC 3+，15.9%表达IHC 2+，表明HER2突变与蛋白过表达之间无明显关联，两者在NSCLC中基本为独立事件。
该研究表明，HER2蛋白过表达在腺癌中较鳞癌更为常见，但HER2突变与蛋白过表达之间缺乏明确相关性。这一发现提示，在NSCLC中不能以蛋白过表达替代基因突变检测，也不能依赖单一检测方法全面评估HER2状态。系统性、多方法联合的HER2检测对于精准筛选抗HER2靶向治疗获益人群至关重要。
02
NSCLC治疗前后HER2表达的动态变化及其临床意义（摘要号：P2.142）
壁报内容
NSCLC具有时空异质性，上述横断面研究揭示了不同组织学类型中HER2变异的分布特征。然而，随着疾病进展和治疗暴露，HER2表达状态可能发生动态演变。
本次WCLC大会上，上海胸科医院学者报道的一项回顾性研究，旨在探索治疗前后HER2表达的变化规律及其与获得性耐药的关系。HER2表达通过IHC评估，依据ASCO/CAP胃癌评分标准，IHC 1+/2+/3+定义为HER2阳性，IHC 0及核/胞质染色为阴性。研究纳入107例患者，其中TKI耐药组71例（TKI组：EGFR-TKI，n=60；ALK-TKI，n=5；MET-TKI，n=3；HER2-TKI，n=1；ROS1-TKI，n=1；MEK-TKI，n=1），化疗/免疫治疗耐药组（Chemo/IO组）36例。组织学类型包括腺癌（AdCC）（n=74）、鳞状细胞癌（SqCC）（n=22）和其他NSCLC亚型（n=11）。
HER2表达变化主要见于TKI治疗后：在初治标本中，IHC评分为0、1+、2+和3+的例数分别为58、31、14、0；在配对治疗后标本中，相应例数分别为54、32、9和3。所有IHC 3+病例均出现在TKI组。HER2表达状态发生变化的比例在TKI组为47.9%（34/71），而Chemo/IO组多数病例为27.8%（10/36），组间差异有统计学意义（P=0.046）。按组织学分层，腺癌中HER2表达变化的发生率（48.6%，36/74）显著高于鳞癌（4.5%，1/22）（P＜0.001）。
TKI耐药后HER2阳性转化：在治疗前HER2阴性患者中，TKI组进展后转为HER2阳性的比例为33.3%（11/33），Chemo/IO组为13.8%（4/29）。
鳞癌中特殊的HER2染色模式：HER2核和/或胞质染色在鳞癌中（31.8%，7/22）较腺癌中（2.7%，2/74）更为常见（P＜0.001），其生物学意义尚待阐明
该研究表明，NSCLC中HER2表达存在时间异质性，尤其是在TKI治疗后。建议在疾病进展时通过再活检重新评估HER2表达，以筛选适合HER2靶向治疗的患者。HER2上调可能作为EGFR-TKI的一种旁路耐药机制，特别是在缺乏经典EGFR获得性耐药突变的患者中。DESTINY-Lung03研究的第1部分纳入了19例HER2过表达且EGFR TKI经治患者，接受T-DXd治疗的ORR达68.4%，中位PFS和OS分别为8.2个月和19.6个月，表明T-DXd在EGFR TKI进展后的HER2过表达患者中具有良好的疗效。
总结和点评
人表皮生长因子受体2（HER2）变异是NSCLC的驱动基因之一，主要包括基因突变、扩增和蛋白过表达，在中国NSCLC患者中占比约为2.8%～15.4%[3]。HER2变异NSCLC具有“冷肿瘤”特征，表现为较强的肿瘤侵袭性，对免疫治疗不敏感、化疗耐药风险高。近年来，HER2 ADC药物为晚期HER2突变型NSCLC患者带来了新的治疗选择。基于DESTINY-Lung02、05研究[4-5]，德曲妥珠单抗（T-DXd）已经在国内外获批用于治疗携带HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC；此外，一些靶向于HER2的小分子TKI也正在改变临床实践。因此，探索HER2生物标志物及其异质性特征，对提高NSCLC抗HER2精准治疗有重要意义。
此次WCLC报道的两项真实世界回顾性病理研究，凸显了HER2变异在NSCLC中的复杂性。Dana Farber癌症中心的研究[1]描绘了HER2变异分布特征：虽然过表达、扩增和突变在腺癌与鳞癌的发生率不同，但三者重叠极为有限——尤其在HER2突变人群中，仅1.9%同时为IHC 3+。这提示三种变异形式在生物学上代表着互斥的患者亚群。该发现的临床意义在于：若仅以IHC 3+作为筛选标准，绝大多数HER2突变患者将被漏诊；而仅依赖NGS检测突变，亦无法识别占腺癌32.5%的IHC 2+潜在获益人群。因此，NSCLC的HER2病理诊断可能需要建立“IHC＋FISH＋NGS”多方法联合评估模式。
上海胸科医院的研究[2]则报道了治疗暴露下HER2表达的动态演变。研究发现，TKI治疗后近半数（47.9%）患者出现HER2表达状态改变，且在不携带T790M/C797S经典耐药突变的EGFR-TKI耐药患者中，高达39.1%转为HER2阳性，提示HER2上调是TKI耐药的重要旁路逃逸机制。这一发现为TKI耐药后联合或序贯HER2靶向治疗提供了直接的生物学依据，也强调了在疾病进展时通过再活检重新评估HER2状态的必要性。
两项研究共同传递了一个清晰信号：在NSCLC抗HER2治疗日趋精准化的今天，对HER2检测更加精准化、规划化愈加重要。如今，《美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南2026v7》指出，HER2突变及HER2过表达是确定NSCLC分子分型的重要生物标志物，并建议对HER2突变晚期或转移NSCLC，一线推荐宗艾替尼、后续推荐T-DXd等；对HER2阳性IHC3+晚期或转移性NSCLC，二线及其后治疗推荐T-DXd[6]。展望未来，在HER2表达状态改变的检测方面，将多模态、多时间点的动态监测理念融入临床实践，获能为临床提供更加精准的指导，使更多患者从HER2靶向治疗中获益。
参考文献：
[1]WCLC 2026;#P2.228:More Than a Mutation: Prevalence of HER2 Overexpression, Amplification, and Mutations by Histology in NSCLC
[2]WCLC 2026;#P2.142:Dynamic Changes and Clinical Significance of HER2 Expression Pre- and Post-Treatment in Non-Small Cell Lung Cancer
[3]HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识制定专家组, 中国抗癌协会整合肺癌委员会, 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会. HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(9): 830-839. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250414-00163
[4]Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863. doi:10.1200/JCO.23.01361
[5]Liu Y, Li D, Wu L, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients From China With Pretreated HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Final Analysis of the Phase 2, Single-Arm DESTINY-Lung05 Trial. Clin Lung Cancer. Published online June 11, 2026. doi:10.1016/j.cllc.2026.06.003
[6]National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 7.2026. 2026.08.07. [2026.09.15] Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
宋正波 教授
浙江省肿瘤医院
主任医师，特聘研究员，博士生/博士后导师
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任
国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员
中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员
中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员
中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员
中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委
发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。