针对EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），尽管靶向及联合方案不断丰富了一线治疗格局，但患者最终不可避免地走向耐药，以芦康沙妥珠单抗为代表的TROP2抗体偶联药物（ADC）正带来历史性突破。2026年ESMO大会上，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授以最新突破摘要（LBA）形式报告了III期OptiTROP-Lung04研究最终总生存期（OS）分析。结果显示，芦康沙妥珠单抗组的中位OS长达 25.9 个月，对照组含铂双药化疗的中位 OS 仅为 17.4 个月，死亡风险显著降低31%（HR 0.69，95%CI：0.54-0.89）；调整后续治疗影响因素后，芦康沙妥珠单抗组的OS更是长达25.9个月，相较于化疗组（16.6个月）延长8.9个月，死亡风险降低43%（HR 0.57，95%CI：0.42-0.75）。芦康沙妥珠单抗不仅显著延长了患者的无进展生存期（PFS），更取得了具有统计学和临床双重意义的OS显著获益，这也是全球首个证实中国原研TROP2 ADC在EGFR-TKI耐药后带来PFS与OS双获益的III期研究，彻底改变了靶向耐药后的治疗格局。方文峰教授在接受《肿瘤瞭望》采访时，深入解读了该研究的突破性数据，并展望了ADC在肺癌领域的未来蓝图。
编者按：针对EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），尽管靶向及联合方案不断丰富了一线治疗格局，但患者最终不可避免地走向耐药，以芦康沙妥珠单抗为代表的TROP2抗体偶联药物（ADC）正带来历史性突破。2026年ESMO大会上，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授以最新突破摘要（LBA）形式报告了III期OptiTROP-Lung04研究最终总生存期（OS）分析。结果显示，芦康沙妥珠单抗组的中位OS长达 25.9 个月，对照组含铂双药化疗的中位 OS 仅为 17.4 个月，死亡风险显著降低31%（HR 0.69，95%CI：0.54-0.89）；调整后续治疗影响因素后，芦康沙妥珠单抗组的OS更是长达25.9个月，相较于化疗组（16.6个月）延长8.9个月，死亡风险降低43%（HR 0.57，95%CI：0.42-0.75）。芦康沙妥珠单抗不仅显著延长了患者的无进展生存期（PFS），更取得了具有统计学和临床双重意义的OS显著获益，这也是全球首个证实中国原研TROP2 ADC在EGFR-TKI耐药后带来PFS与OS双获益的III期研究，彻底改变了靶向耐药后的治疗格局。方文峰教授在接受《肿瘤瞭望》采访时，深入解读了该研究的突破性数据，并展望了ADC在肺癌领域的未来蓝图。
突破靶向耐药困境
OptiTROP-Lung04实现PFS与OS双重获益
《肿瘤瞭望》：OptiTROP-Lung04 研究既往数据已显示，对于 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者，芦康沙妥珠单抗组具有明确的 PFS 和 OS 获益。您认为这对于满足 EGFR-TKI 耐药患者的临床治疗需求有怎样的积极意义？
方文峰教授：针对 EGFR 突变的晚期NSCLC，目前一线治疗格局是“三代同堂、三代优先”，同时也有化疗联合治疗方案的获批。但无论是单药还是联合，患者最终都会面临耐药。耐药之后，临床主要有两个治疗探索方向。
一是所谓克服耐药的精准治疗策略，即在耐药后重新活检，明确患者耐药机制，以开发新药或新方案。这些策略包括第四代 TKI 的开发；对于 MET 扩增介导的获得性耐药，目前已有奥希替尼联合赛沃替尼新方案获批。然而，EGFR-TKI靶向耐药后 MET 扩增的占比仅有 10% 左右[1]，且临床中并非所有患者都愿意或都有条件进行二次活检。因此，临床仍有更庞大的人群，在靶向耐药后需要开发新药、新方案。
我们团队前期探索过化疗联合PD-1 的“三联”新方案，即 HARMONi-A 方案[2]，目前也已正式获批。该化疗三联方案取得了PFS（7.1 vs 4.8个月，HR = 0.46，P<0.001）和 OS（16.8 vs 14.1个月，HR 0.74，P=0.019）双获益；但总体上 PFS 获益是有限的，仅为 7.1 个月。因此，在靶向耐药后，我们依然需要开发更好的、更优的新方案，进一步延长患者的 PFS。
OptiTROP-Lung04 研究正是在此背景下探索TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗用于EGFR-TKI耐药患者的III期临床试验。去年ESMO大会报道并发表于NEJM的结果显示达到主要终点：芦康沙妥珠单抗组的中位PFS达到8.3个月，是化疗组的近2倍（8.3 vs 4.3个月），疾病进展或死亡风险显著降低51%（HR 49，P＜0.0001），彼时OS尚未成熟但已显示获益趋势[3]。今年ESMO大会我们进一步报道了数据成熟的OS结果[4]，芦康沙妥珠单抗组的中位OS长达 25.9 个月，对照组含铂双药化疗的中位 OS 仅为 17.4 个月，死亡风险显著降低31%（HR 0.69，95%CI：0.54-0.89）；调整后续治疗影响因素后，芦康沙妥珠单抗组的OS更是长达25.9个月，相较于化疗组（16.6个月）延长8.9个月，死亡风险降低43%（HR 0.57，95%CI：0.42-0.75），这是非常具有统计学和临床意义的显著生存获益。
△OptiTROP-Lung04 研究OS结果
这也是全球首个证实中国原研 TROP2 ADC 在 EGFR 靶向耐药后可带来明确、显著 PFS 和 OS 双获益的III期研究，将彻底改变治疗格局。芦康沙妥珠单抗的该适应症是针对 EGFR-TKI 靶向耐药后，且无需考虑何种突变基因的耐药机制，无需进行耐药基因检测，都可以使用芦康沙妥珠单抗，这是一个全人群获益的新方案。
有望引领一线新标准
从临床前转化走向临床III期确证性研究
《肿瘤瞭望》：本次 ESMO 大会，中肿团队进一步报道了 OptiTROP-Lung04 研究的最终 OS 分析，能否介绍一下最新的 OS 结果？各亚组一致的 OS 获益对临床治疗选择有哪些启示？未来 ADC 发展方向如何？
方文峰教授：如前所述，本次 ESMO 大会我们报道了 OptiTROP-Lung04 长期随访更新的 OS 数据。随访时间从去年的 18.9 个月延长到目前的 32.3 个月，OS 已经成熟并且得到阳性结果。
本研究也进行了亚组分析。总体上，临床定义的各种亚组，包括年龄、EGFR 突变亚型、有无基线脑转移或肝转移、既往一线治疗情况等，我们都看到了非常一致的获益趋势，均倾向于 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗相较传统化疗具有更好的 OS 获益。在特殊亚组中，如大家比较关心的一线使用过三代 TKI 治疗的亚组，我们看到 HR 值较低，只有 0.64；基线转移病灶数≥3的患者，HR 值也非常低，为 0.62。因此总体上，芦康沙妥珠单抗在 EGFR-TKI 靶向耐药后，几乎全人群均可得到一致、稳健的 OS 获益。
△OptiTROP-Lung04 研究OS亚组分析
以往我们团队发表于 Cancer cell 的临床前转化研究为TROP2 ADC的临床应用提供了依据[5]。我们在体外实验中发现 EGFR 突变的肿瘤细胞在靶向治疗压力下，有显著的 TROP2 表达上调。目前 TROP2 ADC 已经在中国获批二线或三线适应症，如果在靶向治疗压力下 TROP2 能够上调，意味着若将 TROP2 ADC 前移到一线并与 TKI 联合，或可很好地清除在靶向治疗压力下残留的肿瘤细胞，即延缓耐药、延长患者 PFS。实际上在临床前动物模型上，我们在多个 EGFR 突变动物模型中很好地观察到，通过奥希替尼联合 TROP2 ADC，可以显著降低肿瘤残留负荷，延迟肿瘤耐药、进展。
在临床前转化研究的启示下，我们也前瞻性地启动了一线联合治疗的II期研究，使用奥希替尼联合 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗，用于 EGFR 突变NSCLC患者一线治疗，并且取得了令人惊艳的初步数据，中位PFS尚未达到，ORR高达73.1%[5]。基于此，我们已经启动了大型III期确证性研究 OptiTROP-Lung07，针对 EGFR 突变NSCLC一线使用奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗对比单药奥希替尼。目前已完成患者入组，正在随访长期 PFS 获益情况，预计明年可能获得主要终点 PFS 数据，希望有机会与各位读者分享。
关注长期治疗耐受性
规范TROP2 ADC常见及特殊不良事件管理
《肿瘤瞭望》：OptiTROP-Lung04 长期随访显示，芦康沙妥珠单抗组中位治疗暴露时间为化疗组的两倍，未发现新的安全性信号。您如何评价其长期安全性与耐受性？针对血液学毒性、口腔黏膜炎等主要不良反应，临床应如何规范管理，以支持患者持续治疗？
方文峰教授：TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗的基本原理是靶向化疗，即通过抗 TROP2 抗体将小分子化疗药物递送至肿瘤局部，从而精准、高度选择性地杀伤肿瘤。我们在这次更长时间的随访中[4]，观察药物长期暴露的情况，我们总体上看到，芦康沙妥珠单抗的主要不良事件仍是血液学毒性以及黏膜炎。总体上，≥3级不良事件发生率与对照组含铂双药化疗非常相似（58.5% vs 53.8%）。具体到血液学毒性，我们还观察到在血小板下降方面，≥3级血小板下降相比对照组更低、更安全（2.1% vs 16.5%）。此外，严重治疗相关不良事件，比如导致患者住院、停药或需要支持治疗的比例，芦康沙妥珠单抗组仅为10.1%，大幅低于化疗组的18.1%。
关于靶毒性口腔黏膜炎，这实际上是 TROP2 ADC 的共性不良事件，主要由于口腔和皮肤有较高的 TROP2 抗原表达。在随访过程中我们发现，尽管约 60% 的患者会出现口腔黏膜炎，但绝大多数为1-2级，≥3级事件仅为4.8%。
△OptiTROP-Lung04 研究中位随访延长至32.6个月的安全性总结
目前，临床管理策略是使用高剂量、含 20% 地塞米松的漱口水进行一级预防，即在每次使用芦康沙妥珠单抗时，用含地塞米松的漱口水进行含漱，最好是在低温保存下的漱口水进行含漱。我们的临床研究以及目前上市后在真实世界观察到的数据表明，如果真正做到使用低温、含地塞米松的漱口水，可有效预防口腔黏膜炎，包括治疗相关口腔黏膜炎。
参考文献：
[1]Vadagam P, Waters D, Bhagat A, Kuang Y, Uyei J, Vanderpoel J. Resistance Mutation Profiles Associated with Current Treatments for Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer in the United States: A Systematic Literature Review. Curr Oncol. 2025;32(4):191. Published 2025 Mar 25. doi:10.3390/curroncol32040191
[2] HARMONi-A Study Investigators. Bispecific Antibody Ivonescimab Added to Chemotherapy in EGFR-Variant Non-Small Cell Lung Cancer: The HARMONi-A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online June 17, 2026.
[3]Fang W, Wu L, Meng X, et al. Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026;394(1):13-26. doi:10.1056/NEJMoa2512071
[4]Zhang L, Fang W, Wu L, et al. Final OS analysis of sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) versus platinum-based chemotherapy in EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) after progression on EGFR-TKI: phase III OptiTROP-Lung04 study. ESMO 2026,LBA67
[5]Liao J, Yao W, Yu Y, et al. Targeting TROP2 in drug-tolerant persister cells delays EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2026 Jul 13;44(7):1401-1417.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2026.05.020. Epub 2026 Jun 18.
方文峰 教授
中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师
国家高层次人才项目青年人才
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才
广州市珠江科技新星
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员