晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已从依据组织学类型选择化疗，转向依据驱动基因变异开展精准靶向治疗。针对EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RET、HER2、MET及NTRK等靶点的药物相继进入临床，新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）在多个驱动基因阳性NSCLC亚组中延长了缓解持续时间，改善了中枢神经系统（CNS）病灶控制，并延长了总生存期（OS）。然而，获得性耐药、肿瘤异质性、谱系可塑性及脱靶逃逸仍是限制持久获益的主要障碍。治疗选择日趋复杂，涉及单药与联合方案的取舍、CNS疾病管理、寡进展处理及长期耐受性等多方面决策。
编者按：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已从依据组织学类型选择化疗，转向依据驱动基因变异开展精准靶向治疗。针对EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RET、HER2、MET及NTRK等靶点的药物相继进入临床，新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）在多个驱动基因阳性NSCLC亚组中延长了缓解持续时间，改善了中枢神经系统（CNS）病灶控制，并延长了总生存期（OS）。然而，获得性耐药、肿瘤异质性、谱系可塑性及脱靶逃逸仍是限制持久获益的主要障碍。治疗选择日趋复杂，涉及单药与联合方案的取舍、CNS疾病管理、寡进展处理及长期耐受性等多方面决策。
近日，《柳叶刀》（The Lancet）与《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）联合发表“肺癌治疗”系列综述，本篇聚焦晚期NSCLC靶向治疗的新生物标志物与治疗策略。
EGFR突变NSCLC：一线联合策略的拓展与耐药管理困境
尽管三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼单药已成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗方案，但单药疗效存在瓶颈，联合策略成为进一步改善生存的重要方向。与此同时，耐药后最佳序贯尚未明确，MET扩增以外的耐药机制缺乏有效靶向策略，非经典EGFR突变的治疗选择仍然有限。
一线联合治疗策略
FLAURA研究表明，奥希替尼对比第一代EGFR-TKI可显著延长一线治疗获益，中位无进展生存期（PFS）为18.9个月，中位总生存期（OS）为38.6个月。
在此基础上，FLAURA2研究旨在探索奥希替尼联合培美曲塞-铂类化疗能否进一步改善获益，结果显示联合组中位PFS延长至25.5个月，OS延长约10个月，不良反应以可逆的血液学毒性为主，提示对于高肿瘤负荷或CNS高危患者，联合化疗可作为强化选择。
MARIPOSA研究显示，靶向EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位PFS为23.7个月，OS展现获益优势，但输注相关反应、皮肤毒性、甲沟炎及静脉血栓栓塞较为突出，后续支持治疗优化及皮下制剂改善了安全性，提示该方案可作为一线治疗的替代选择。
由此可见，EGFR突变NSCLC的一线治疗已从单药时代进入联合策略时代，联合方案的选择需综合考虑疾病特征、毒性谱及患者耐受性。
获得性耐药的应对策略
获得性耐药仍是EGFR突变NSCLC的核心挑战。进展后再次活检联合血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）分析使得异质性耐药谱系逐渐清晰，以MET扩增、靶向EGFR突变（尤其Cys797Ser）、HER2或RAS-MAPK旁路激活及组织学转化为主。
INSIGHT-2研究结果显示，特泊替尼联合奥希替尼在MET扩增患者中客观缓解率（ORR）为50%，中位缓解持续时间（DoR）8.5个月；SAVANNAH研究中赛沃替尼在高水平扩增患者中ORR为55%，DoR 9.9个月，确证性III期SAFFRON研究正在进行。
对于MET扩增以外的耐药机制，多项策略正在探索中：HERTHENA-Lung02研究旨在评估Patritumab Deruxtecan（靶向HER3 ADC）在第三代EGFR-TKI治疗后进展患者中的疗效，结果显示该研究为阴性；OptiTROP-Lung04研究旨在评估靶向TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗对比铂类双药化疗在EGFR-TKI耐药患者中的疗效，结果显示OS显著改善（HR 0.60），有望成为该人群的重要治疗选择；MARIPOSA-2研究旨在评估埃万妥单抗联合化疗在奥希替尼后进展患者中的疗效，结果显示该联合方案亦为可选策略。
这些结果提示，耐药后的治疗选择正从经验性化疗转向基于耐药机制的分层策略，但如何根据具体耐药机制选择最优方案仍是亟待解决的临床问题。连续液体活检监测EGFR突变等位基因频率及新兴共突变，正越来越多地纳入试验设计，以动态评估耐药克隆演化。
非经典EGFR突变的治疗进展
非经典EGFR突变约占EGFR突变NSCLC的10%–15%，其中外显子20插入（Exon 20ins）突变在NSCLC发生率约2%～3%。由于Exon 20ins对第一代和第二代EGFR-TKI不敏感，其治疗长期依赖化疗。PAPILLON研究显示埃万妥单抗联合铂类化疗较单纯化疗改善中位PFS（11.4 vs 6.7个月）；WU-KONG1B研究旨在评估舒沃替尼治疗经铂类治疗的晚期EGFR exon20ins NSCLC患者的疗效，结果显示200 mg剂量ORR为46%，DoR 11.1个月；WU-KONG28研究进一步显示舒沃替尼对比化疗的ORR为59% vs 31%，中位PFS为10.3 vs 7.5个月（HR 0.65）。这些进展提示，Exon 20ins突变NSCLC的治疗已从化疗时代进入靶向治疗时代，口服TKI与联合化疗方案的选择需根据患者疾病特征、既往治疗及耐受性进行个体化决策。
ALK与ROS1融合：下一代TKI的疗效突破与序贯选择
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合与ROS1融合在NSCLC中均属罕见驱动基因变异，二者在激酶结构域具有高度同源性，临床特征亦相似，多见于年轻、非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者。目前，ALK融合阳性NSCLC的一线治疗已进入第三代TKI时代，洛拉替尼凭借优异的全身及颅内疗效成为首选，但耐药后治疗选择有限；ROS1融合阳性NSCLC中，新一代TKI虽显示更优疗效，但最佳序贯及耐药管理仍需明确。
ALK融合阳性NSCLC的一线治疗选择
ALK融合见于3%～5%的NSCLC。CROWN研究5年随访数据显示，三代ALK-TKI洛拉替尼组中位PFS未达到，60%的患者在5年时仍无进展，疾病进展或死亡风险较克唑替尼降低（HR 0.19），颅内进展风险亦显著降低（HR 0.06）。7年随访数据显示，其中位PFS仍未达到，7年PFS率为55%；在治疗2年时仍无事件的患者中，7年无进展概率为79%，且在最初30个月之后未再发生新的颅内进展事件。因此，三代ALK-TKI已成为转移性ALK融合阳性NSCLC的首选一线治疗。
长期治疗中，耐受性至关重要，各ALK-TKI毒性谱不同：洛拉替尼常见高胆固醇血症、高甘油三酯血症、体重增加、水肿、周围神经病变及神经认知不良事件；阿来替尼常见便秘、贫血、胆红素及转氨酶升高、疲劳。这些差异提示，一线TKI的选择不仅取决于疗效，也需综合评估患者的合并症、耐受性及长期用药管理能力。
ROS1融合阳性NSCLC的TKI演进
ROS1融合在NSCLC患者中检出率为1%~2%。克唑替尼ORR为68%~72%，中位PFS为15.9~19.2个月，中位OS为51.0个月。恩曲替尼显示相似的全身疗效及具有临床意义的CNS活性，ORR 67%，中位PFS 15.7个月，12个月OS率81%。
新一代ROS1-TKI中，TRIDENT-1研究显示瑞波替尼在TKI初治患者中中位PFS为31.1个月。TRUST研究显示他雷替尼在TKI经治患者中ORR为55.8%，TKI初治患者中位PFS为46.1个月。这些结果提示，下一代ROS1-TKI在缓解持续时间及CNS疗效方面优于第一代药物，但最佳一线选择及序贯策略尚需前瞻性头对头研究验证。
耐药机制与新一代药物开发
尽管ALK与ROS1融合阳性NSCLC的一线治疗取得显著进展，但获得性耐药仍是主要瓶颈，尤其是脱靶耐药机制尚缺乏有效对策。目前，针对耐药突变的新一代TKI及联合策略正在探索中。
Neladalkib（NVL-655）是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI，通过结合针对单一和复合ALK耐药突变的广泛活性、脑渗透性和选择性，有望突破当前ALK-TKI治疗局限，III期ALKAZAR研究正在进行中。此外，TRI611作为目前全球首个进入临床开发、靶向致癌融合蛋白的CRBN分子胶降解剂，对应的I/II期临床试验NCT07491497已经开启。
ROS1领域，Zidesamtinib是一种处于研究阶段的下一代ROS1-TKI，其设计特点是高选择性、脑部渗透性强，并避免抑制TRK激酶，已在TKI初治及经治患者队列中显示抗肿瘤活性，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于既往接受至少一种ROS1-TKI的ROS1阳性NSCLC。
在耐药机制方面，获得性MET扩增是ALK和ROS1融合阳性NSCLC中反复出现的耐药原因，采用ALK或ROS1-TKI联合MET抑制剂在部分经选择的病例中可获得临床缓解。然而，除MET扩增外，大多数其他脱靶耐药机制目前仍缺乏有效的靶向干预手段，提示耐药机制的系统解析与靶向干预仍是未来研究的重点方向。
KRAS突变：从不可成药到多靶点联合的快速演进
KRAS突变NSCLC的治疗已从单靶点抑制快速演进为多靶点联合策略。目前，KRAS G12C抑制剂已获批二线治疗，但单药疗效有限，联合策略正在探索；G12D及其他非G12C突变缺乏有效靶向药物，耐药机制复杂，最佳联合方案及序贯尚未确定。
KRAS G12C抑制剂单药治疗
CodeBreak200研究旨在评估索托拉西布对比多西他赛二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效，结果显示ORR为28.1% vs 13.2%，PFS HR 0.66。KRYSTAL-12研究旨在评估阿达格拉西布对比多西他赛的疗效，结果显示ORR为32% vs 9%，PFS HR 0.58。其他KRAS G12C选择性抑制剂早期研究中ORR约27% - 56%，12个月PFS率约40% - 60%。
其中，Krascendo 1研究是一项随机、多中心、开放标签临床试验，旨在评估Divarasib对比索托拉西布或阿达格拉西布治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的有效性和安全性，结果显示Divarasib组患者的PFS和OS均实现了临床意义显著且统计学意义显著的改善效果。这些结果提示，KRAS G12C抑制剂单药疗效有限，如何在此基础上通过联合策略进一步提升疗效，是当前研究的核心方向。
联合治疗策略探索
KRAS抑制剂与PD-L1抑制剂联合策略，因KRAS突变可促进免疫抑制微环境而具有吸引力。然而，早期索托拉西布联合阿替利珠单抗或帕博利珠单抗报告了临床相关肝毒性及高停药率，后续研究采用替代KRAS抑制剂及不同方案后，高级别肝毒性发生率降低。
初治患者中，KRAS G12C抑制剂联合PD-1抑制剂的早期队列报告ORR约44% - 81%，PD-L1高表达亚组中更高（约61% - 87%）。联合铂类化疗在PD-L1未选择人群中ORR约61% - 65%。由于数据来自非随机队列，仍需前瞻性研究验证。KRAS G12C突变与吸烟相关，具有更高肿瘤突变负荷及PD-L1表达，可能对免疫治疗更敏感，随机数据对确定最佳序贯及联合策略至关重要。
耐药机制与新型靶向药物
KRAS G12C抑制剂的耐药机制包括上游RTK上调导致SHP2介导的KRAS及NRAS/HRAS激活，为联合策略提供依据。KROCUS研究旨在评估氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS突变NSCLC的疗效，结果显示ORR为69%，中位PFS为12.5个月，提示靶向EGFR抗体联合可能克服耐药。格来雷塞联合SHP2抑制剂sitneprotafib在初治患者中ORR为71%，经治患者为49%，注册试验正在进行。
三元复合物抑制剂通过形成药物-KRAS-亲环素A复合物空间阻断下游效应子相互作用，结合活性GTP-bound KRAS，称为KRAS（ON）抑制剂。Elironrasib在KRAS抑制剂初治患者中ORR为56%，经治患者为42%。Gly12Asp特异性抑制剂中，zoldronrasib在经治患者中ORR为52%，中位PFS为11.1个月；GFH375在推荐2期剂量下ORR为69%；setidegrasib为靶向蛋白降解剂，ORR为38%，中位PFS为11.2个月。
Daraxonrasib（RMC-6236）作为全球首个泛RAS（ON）多选择性三复合物抑制剂，可同时靶向KRAS、NRAS、HRAS中 G12、G13、Q61等多种突变位点，在非G12C突变NSCLC中ORR为38%，中位PFS为9.8个月。这些进展提示，KRAS靶向治疗正从单靶点向多靶点联合快速演进，但最佳联合方案、序贯及耐药管理仍需进一步明确。
BRAF突变与罕见驱动基因NSCLC的靶向治疗
BRAF V600E突变已有达拉非尼联合曲美替尼作为标准治疗，但最佳序贯及耐药后策略仍需明确；RET、HER2、MET外显子14跳跃、NTRK、NRG1等罕见驱动基因虽有靶向药物获批或显示活性，但证据多来自单臂或早期试验，患者选择及治疗序贯尚待确定。
BRAF V600E突变NSCLC的靶向治疗
BRAF突变见于约1%-5%的NSCLC，其中BRAF V600E通过RAS非依赖性组成性激活MAPK通路，是转移性NSCLC的治疗靶点。
达拉非尼联合曲美替尼的关键试验显示，初治患者ORR为63.9%，中位PFS为10.8个月，中位OS为17.3个月；既往治疗患者ORR为68.4%，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月。然而，回顾性研究提示一线化疗免疫治疗的中位OS（40.9个月）长于一线靶向治疗（25.1个月）；一项德国真实世界数据显示一线靶向与免疫为基础方案的生存相似，高PD-L1表达与较短至治疗失败时间相关，提示最佳一线策略仍需前瞻性验证。获得性耐药通过MAPK通路再激活或PI3K-AKT旁路发生，未来策略聚焦于克服耐药及解决非V600突变，使用新一代BRAF悖论破解型抑制剂。
罕见驱动基因的靶向治疗进展
RET融合见于1% - 2%的NSCLC。LIBRETTO-431试验显示塞普替尼对比化疗一线治疗的中位PFS为24.8 vs 11.2个月（HR 0.46），颅内ORR为82%。ARROW试验显示普拉替尼在初治及既往治疗患者中ORR分别为72%和59%。这些结果提示，RET融合阳性NSCLC的一线治疗已从化疗转向选择性RET抑制剂，但耐药后的治疗选择仍需进一步探索。
HER2突变见于2%-4%的NSCLC。DESTINY-Lung01研究显示德曲妥珠单抗在既往治疗HER2突变NSCLC中ORR为55%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。宗艾替尼和sevabertinib在早期研究中显示良好活性并获FDA批准。这些进展提示，HER2突变NSCLC的治疗已从化疗转向ADC和选择性TKI，但最佳序贯及脑转移患者的治疗策略仍需进一步明确。
MET外显子14跳跃见于3%-4%的NSCLC。GEOMETRY mono-1和VISION研究显示卡马替尼和特泊替尼均具有临床活性；赛沃替尼在中国IIIb期确证性研究中ORR为62%，提示MET-TKI为该人群提供了有效治疗选择，但耐药后的治疗策略仍需进一步探索。
NTRK融合在NSCLC中检出率约0.1%-0.2%，拉罗替尼和恩曲替尼在篮式试验中显示高客观缓解率及持久缓解，已成为该罕见亚组的标准治疗选择。然而，获得性耐药（尤其TRK激酶结构域突变）限制了其长期获益，第二代NTRK抑制剂的开发为耐药患者提供了重要的序贯治疗选择，提示NTRK融合阳性NSCLC的治疗正从单一抑制剂向耐药机制驱动的序贯策略演进。
NRG1融合见于不足0.3%的NSCLC。eNRGy研究旨在评估Zenocutuzumab（HER2/HER3双特异性抗体）在NRG1融合阳性实体瘤中的疗效，NSCLC亚组（n=93）ORR为29%，中位DoR为12.7个月，中位PFS为6.8个月，安全性可控。双特异性抗体为这一罕见亚组提供了新的靶向治疗选择，并推动了NRG1融合检测向常规分子谱分析整合。
新靶点与不良共突变NSCLC的治疗探索
MTAP缺失、SMARCA4缺陷及STK11/KEAP1突变是三类目前尚无获批靶向药物的分子亚型。它们共同的特点是患者预后较差，对现有治疗尤其是免疫检查点抑制剂单药反应有限，因此亟需新的治疗策略。目前的主要探索方向有二：一是利用肿瘤细胞特有的依赖性设计合成致死策略，二是通过联合治疗克服免疫治疗耐药。
MTAP缺失与PRMT5抑制
MTAP纯合缺失见于约13%的晚期NSCLC，常与CDKN2A缺失同时出现，在EGFR、ALK及RET驱动的NSCLC中，MTAP缺失往往在靶向治疗开始前就已存在。从机制上看，MTAP缺失导致甲基硫代腺苷在细胞内积累，进而部分抑制PRMT5，使肿瘤细胞对PRMT5的活性更加依赖，形成合成致死脆弱性。
基于这一原理，Navimetostat在MTAP缺失NSCLC中ORR为29%，目前正在随机II/III期试验中联合帕博利珠单抗和化疗进行一线评估。此外，通过抑制MAT2A间接抑制PRMT5是另一条替代路径。这些进展提示，MTAP缺失为合成致死策略提供了可操作的靶点，但如何将早期疗效转化为生存获益，仍需更大规模的前瞻性验证。
SMARCA4缺陷与SMARCA2靶向
SMARCA4功能丧失改变见于8%-10%的NSCLC，与侵袭性临床行为相关。SMARCA4和SMARCA2在SWI/SNF染色质重塑复合物中功能重叠，因此当SMARCA4缺失时，肿瘤细胞转而依赖SMARCA2才能存活。
这一依赖性构成了治疗切入点。目前，早期PROTAC降解剂及后续分子已在临床前研究中显示活性。其中PRT3789为选择性SMARCA2降解剂，两项注册临床试验中一项已终止，另一项正在进行，尚无疗效数据披露。这些进展提示，SMARCA4缺陷的合成致死策略在临床前具有可行性，但其临床转化仍面临药物选择性、耐药机制及疗效验证等多重挑战。
STK11/KEAP1突变与免疫治疗耐药
STK11（15%-18%）和KEAP1（10%-15%）功能丧失改变识别出一组预后差、且从PD-L1抑制剂单药治疗中获益明显减少的NSCLC患者，这种耐药在KRAS突变肿瘤中尤为突出。TP53共突变可进一步定义生物学上不同的亚组，部分回顾性分析提示这类患者结局相对较好。
鉴于单药免疫治疗疗效有限，双重检查点阻断成为潜在策略。POSEIDON、CheckMate 227和CheckMate 9LA的亚组分析提示，联合PD-L1和CTLA-4抑制可改善这类患者的结局，但目前尚缺乏前瞻性验证，随机II期TRITON研究正在进行中。此外，KRAS抑制剂及靶向STK11-KEAP1和Nrf2轴的药物也是新兴探索方向，但仍处于早期阶段。由此可见，STK11/KEAP1突变NSCLC的治疗需从单药免疫治疗转向联合策略，但最佳联合方案及获益人群的精准筛选仍需进一步明确。
总结与展望
晚期NSCLC靶向治疗已从单一驱动基因匹配，发展为多靶点、多策略并存的复杂格局。在EGFR突变领域，一线联合策略拓宽了治疗选择，但耐药后的最佳序贯以及罕见突变的个体化治疗仍不明确。在ALK与ROS1融合中，下一代TKI显著改善了疗效和CNS控制，但脱靶耐药仍是难以回避的挑战。KRAS突变治疗从不可成药到多靶点联合快速演进，而最佳联合方案与耐药管理尚待确定。BRAF及罕见驱动基因的靶向治疗虽已取得突破，但证据多来自单臂或早期试验。新靶点如MTAP缺失、SMARCA4缺陷及STK11/KEAP1突变展现出合成致死与联合治疗潜力，但仍处于早期探索阶段。
未来进展主要围绕如下方向开展：第一，基于组织和血浆谱分析实时绘制耐药图谱，并采用适应性设计，根据新兴生物学特征分配下一线治疗或联合方案。第二，优化CNS转移和寡进展的管理，开展纳入神经认知评估的前瞻性随机试验。第三，积累长期耐受性数据，重点关注至治疗失败时间、纵向患者报告结局以及毒性负担。第四，推进实施科学并降低成本，缩短检测周转时间，扩大全面分子谱分析和脑成像的可及性，使精准医学的进展惠及不同医疗环境中的患者。从单纯依据驱动基因匹配，转向以耐药机制为导向的适应性治疗，是晚期NSCLC靶向治疗的核心命题，也是改善患者长期生存的关键路径。
参考文献：
Hendriks L E L, Lin J J, Tan D S W, et al. Targeted Therapies in Advanced Non-Small-cell Lung Cancer: New Biomarkers and Treatment Strategies[J]. The Lancet Respiratory medicine, 2026.