靶向治疗的飞速发展深刻改变了实体瘤的治疗格局，但耐药问题始终是疗效难以突破的核心瓶颈。KRAS G12C抑制剂的问世虽打破了该靶点“不可成药”的僵局，然而单药疗效有限、适应性耐药仍无法避免。如何突破耐药屏障、最大化靶向治疗的临床获益，已成为当前精准治疗亟待回答的关键命题。黏着斑激酶（FAK）作为连接肿瘤细胞与微环境信号交互的核心节点，兼具调控肿瘤细胞存活与重塑免疫微环境的双重功能，其抑制策略正从机制探索走向临床验证，有望为克服耐药、提升疗效提供全新路径。
编者按：靶向治疗的飞速发展深刻改变了实体瘤的治疗格局，但耐药问题始终是疗效难以突破的核心瓶颈。KRAS G12C抑制剂的问世虽打破了该靶点“不可成药”的僵局，然而单药疗效有限、适应性耐药仍无法避免。如何突破耐药屏障、最大化靶向治疗的临床获益，已成为当前精准治疗亟待回答的关键命题。黏着斑激酶（FAK）作为连接肿瘤细胞与微环境信号交互的核心节点，兼具调控肿瘤细胞存活与重塑免疫微环境的双重功能，其抑制策略正从机制探索走向临床验证，有望为克服耐药、提升疗效提供全新路径。
浙江省肿瘤医院宋正波教授团队长期深耕FAK抑制剂相关临床研究，主导了中国首创高选择性FAK抑制剂IN10018（Ifebemtinib）从I期临床到双瘤种验证的完整研究路径，相关成果于近期相继发表于The Lancet子刊，覆盖肺癌与结直肠癌两大瘤种。值此契机，《肿瘤瞭望》特邀宋正波教授接受专访，围绕FAK抑制剂的机制逻辑、IN10018联合KRAS G12C抑制剂的关键临床证据及其在RAS突变实体瘤中的前景展开深度对话，以期为KRAS突变实体瘤的联合治疗策略优化提供参考和依据。
破局之路
FAK靶点从基础研究到临床突破的三十年跨越
近年来，肿瘤基础研究与临床研究均指向一个共同命题：肿瘤微环境在肿瘤增殖和转移过程中发挥至关重要的作用。黏着斑激酶（FAK）在肿瘤黏附、增殖和转移中扮演关键角色，靶向抑制FAK已成为重要的研究方向。
回顾FAK靶点的探索历程，宋正波教授介绍道，自20世纪90年代初FAK被发现以来，其在细胞迁移、侵袭、增殖和存活中的关键作用持续受到关注。针对该靶点的干预策略，从最早的抗体治疗发展到今日的小分子FAK抑制剂IN10018（Ifebemtinib）治疗，历经三十余年探索，但其核心目标始终如一，即通过抑制肿瘤微环境中的成纤维细胞来抑制肿瘤增殖，并通过联合治疗发挥协同效应以增强抗肿瘤疗效[1]。
从机制层面看，FAK抑制剂具有多重作用：一方面可抑制肿瘤微环境中成纤维细胞的增殖、迁移和黏附，另一方面可调控肿瘤周围微环境。其作用是多维度的，既可与免疫治疗协同，亦可与化疗、小分子靶向药物联合展现出良好的协同效应。在信号通路层面，FAK抑制剂的相关研究亦涉及对下游通路的影响、延缓及逆转肿瘤耐药，进而提升整体治疗疗效。宋正波教授指出，目前针对FAK这一靶点的研究日趋丰富，其作用机制亦逐步明晰。
攻坚之路
主导中国首创高选择性FAK抑制剂从临床前到双瘤种临床验证的顶刊发表
谈及选择FAK抑制剂作为研究方向的初衷，宋正波教授指出，当前靶向治疗已从单纯靶向肿瘤细胞本身，转向靶向肿瘤细胞与肿瘤微环境的联合干预。FAK作为连接肿瘤细胞与微环境信号交互的核心枢纽，其抑制剂有望通过阻断这一交互而发挥协同增效作用，IN10018即是在此背景下被选为研究对象。
在联合靶点的选择上，宋正波教授团队将KRAS G12C抑制剂格索雷塞作为联合用药策略的核心组成。KRAS G12C突变长期以来被认为是“不可成药”的靶点。近年来，KRAS G12C抑制剂虽已实现突破，全球范围内已有多款药物上市，但其单药客观缓解率（ORR）仅约40%～50%，中位无进展生存期（mPFS）仅6～9个月，远未满足临床治疗需求，亟需通过联合策略进一步提升疗效[2-7]。
宋正波教授介绍道，当前针对KRAS G12C抑制剂的联合策略主要包括联合免疫检查点抑制剂、联合西妥昔单抗、联合SHP2抑制剂以及联合FAK抑制剂。其中FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂的策略，因同时作用于肿瘤细胞及其微环境，在肺癌和肠癌中均展现出独特的治疗前景。发表于The Lancet Respiratory Medicine的非小细胞肺癌（NSCLC）一线研究显示，中位随访21.5个月时，联合治疗的确认ORR达82%，mPFS达22.3个月，中位总生存期（mOS）为27.8个月[8]，对此，宋教授表示mOS预期可能超过3年。近期发表于The Lancet Oncology的结直肠癌随机对照研究亦显示，联合治疗可将mPFS从KRAS G12C抑制剂单药的4个月延长至7.7个月，mOS尚未达到（95% CI ：10.2～未达到）[9]。宋正波教授强调，上述数据表明，靶向肿瘤微环境、靶向成纤维细胞这一策略已从概念验证走向临床获益。
肺癌一线突破
双口服方案显著延长生存，有望改写KRAS突变治疗格局
KRAS G12C突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，在肺腺癌中约占14%[7]。目前全球已有多款KRAS G12C抑制剂获批上市，但适应症均限定于至少接受过一线治疗的经治患者。已报道的临床数据显示，KRAS G12C抑制剂单药中位PFS约5.6～9.7个月，ORR为28%～50%，疗效尚不足以支撑其用于一线治疗[2、4-5、10-11]。此外，KRAS G12C抑制剂单药治疗中，肿瘤细胞可通过FAK-YAP信号通路的代偿性激活产生适应性耐药，成为制约疗效进一步提升的关键障碍。
宋正波教授团队开展的这项发表于The Lancet Respiratory Medicine的研究，共入组33例初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，旨在探索IN10018联合格索雷塞一线治疗的临床疗效及安全性。
图1.患者基线特征
结果显示，在33例意向治疗人群中确认的ORR达82%，在31例疗效可评估患者中ORR达87%，全体患者中位PFS为22.3个月。截至2025年9月16日，mOS为27.8个月，尚未达到最终mOS；延长随访至今已超过3年，mOS仍未达到，提示该方案有望实现3年以上的mOS。
图2.Ifebemtinib联合Garsorasib一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的PFS（左）及OS（右）曲线
宋正波教授同时指出，当前数据来源于单臂研究，确证性III期随机对照研究正在进行中，实验组为FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂，对照组为标准化疗联合免疫方案，计划在全国约90家中心开展。旨在验证该方案在初治晚期KRAS G12C突变NSCLC中的治疗价值。
安全性方面，整体耐受性良好，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为24%。尤其值得关注的是，尽管中位药物暴露时间超过22个月，但未观察到≥3级肝毒性事件。 宋正波教授指出，这一发现提示FAK抑制剂可能在KRAS G12C抑制剂基础上改善了肝脏免疫微环境，从而降低了肝毒性风险，具体机制有待后续研究进一步验证。31例疗效可评估患者中无因不良反应停药者，加之该方案为全口服给药，具有良好的治疗依从性。
探索性生物标志物分析方面，17例患者的PD-L1表达数据显示，PD-L1表达水平与疗效无明确相关性。PD-L1高表达人群ORR为100%，低表达及阴性人群ORR均为83%。循环肿瘤DNA（ctDNA）探索性分析提示，基线外周血ctDNA阳性、STK11突变阳性、TP53突变阳性患者疗效均呈较差趋势，提示共存基因突变可能影响疗效。宋正波教授表示，上述发现因样本量有限，结论尚需在后续III期研究中进一步验证。
肠癌后线验证
随机对照研究证实联合治疗协同增效，夯实FAK抑制剂临床价值
结直肠癌（CRC）、肺癌和胰腺癌中均存在肿瘤相关成纤维细胞的过度表达，抑制肿瘤相关成纤维细胞可发挥协同增效作用，这也是宋正波教授团队在肺癌之外选择CRC作为研究方向的重要原因。
目前，对于三线及以上伴有KRAS G12C突变的CRC患者治疗选择极为有限，呋喹替尼等药物中位有效时间约3个月，ORR不足5%，临床治疗需求远未被满足。包括格索雷塞在内的KRAS G12C抑制剂在CRC中单药ORR仅10%～20%，中位PFS仅3～5个月，疗效同样有限。宋正波教授指出，国内外虽已开展了诸多KRAS G12C抑制剂联合策略的探索，其中代表性方案为KRAS G12C抑制剂联合西妥昔单抗，美国食品药品监督管理局（FDA）已基于单臂研究加速批准了该适应症，但近期III期确证性研究未达预期，提示该联合策略的临床获益尚不明确。
本研究旨在通过头对头随机对照设计，明确FAK抑制剂在KRAS G12C抑制剂基础上的协同贡献。研究采用单臂导入期后接随机对照期的两阶段设计，随机对照部分实验组和对照组各纳入18例患者，实验组接受FAK抑制剂联合格索雷塞治疗，对照组接受格索雷塞单药治疗，该研究结果近期发表于The Lancet Oncology。结果显示，在KRAS G12C突变CRC患者中，联合组中位随访10.3个月，单药组（n=18）中位随访10.9个月，联合组确认ORR为38.9%（vs 单药16.7%）。联合组mOS尚未达到（vs 单药7.5个月，HR=0.34），mPFS为7.7个月（vs 单药4.0个月，HR=0.48）。其中，联合组7.7个月的中位PFS，在非头对头比较下，不劣于甚至优于KRAS G12C抑制剂联合西妥昔单抗方案。
图3.Ifebemtinib联合Garsorasib对比Garsorasib单药治疗KRAS G12C突变mCRC患者的PFS（左）和OS（右）（意向治疗人群）
探索性cfDNA分析显示，联合治疗组较单药组实现了更深度和更持久的KRAS G12C变异等位基因清除。安全性方面，联合组最常见不良事件为腹泻（64%）、蛋白尿（64%）和恶心（52%）；3级治疗TRAE发生率联合组为30%，单药组为28%，未发生4级TRAE或治疗相关死亡，整体安全性可控[9]。宋正波教授强调，全口服方案在患者依从性和用药便利性方面具有明显优势。该小样本随机对照研究验证了联合方案的可行性，为后续大样本确证性研究奠定了基础。
格局重塑
从KRAS G12C到泛RAS突变，FAK抑制剂前景广阔
目前在小样本研究中，肺癌和肠癌均取得了积极结果。以肺癌为例，格索雷塞单药mPFS约7.6个月，联合治疗达22.3个月。与国内同期开展的其他联合治疗研究相比，该方案在疗效上具有显著优势。宋正波教授指出，该联合方案在疗效、安全性和用药便捷性方面均具优势，但仍需大样本随机对照研究验证最终结论。若该组合（口服双靶）在随机对照研究中证实优于当前晚期肺癌一线KRAS G12C突变标准方案，即化疗联合免疫，则有望成为该类患者一线治疗的新标准。
III期确证性研究已正式启动（CTR20253319，NCT07174908），计划入组约300例一线KRAS G12C突变非鳞状NSCLC患者（PD-L1<50%），按1:1随机分配至IN10018联合格索雷塞组或替雷利珠单抗联合铂类和培美曲塞组，主要终点为盲态独立中央评审（BICR）根据RECIST v1.1评估的PFS；次要终点包括BICR根据RECIST v1.1评估的ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR），研究者根据RECIST v1.1评估的ORR、DCR、DoR、TTR、PFS以及OS；安全性及患者报告结局/生命质量评估。在CRC中，团队亦计划开展随机对照研究，以验证II期初步结果的可重复性。
关于未来研究方向，宋正波教授表示，这一联合策略可延伸至KRAS G12D突变及泛RAS突变实体瘤中。临床前研究已证实FAK抑制剂联合KRAS G12D抑制剂及泛RAS抑制剂的协同增效作用。目前，FAK抑制剂联合小分子KRAS G12D抑制剂的II期临床研究正在进行中，初步结果积极；联合泛RAS抑制剂的临床研究方案亦在设计中，以进一步拓展FAK抑制剂在RAS突变肿瘤中的应用边界。
宋正波教授最后总结指出，通过肺癌和肠癌的小样本研究，靶向肿瘤微环境、靶向肿瘤相关成纤维细胞这一理念已从临床前成功走向临床验证，引发了国内外学术界对FAK抑制剂的重新审视与关注。未来，FAK抑制剂的联合策略不应局限于KRAS靶向药物，而应拓展至更广泛的治疗组合，以期进一步优化晚期实体瘤的治疗格局。
战略合作回顾——携手共进
复星医药与应世生物达成FAK抑制剂独家商业化合作
2026年5月8日，复星医药（股票代码：600196.SH；02196.HK）宣布与应世生物科技（南京）有限公司（下称 “应世生物”）达成战略合作。根据协议约定，复星医药将获得应世生物自主开发的两款创新FAK抑制剂IN10018（Ifebemtinib）、IN10028在中国境内的独家销售、推广及全渠道商业化权益。目前，IN10018在中国境内处于III期临床研究阶段，IN10028已获中国国家药监局（NMPA）的新药临床试验批准（IND），即将启动I期临床研究，两款产品拟开发用于铂耐药卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等多种实体瘤的治疗。
专家简介
宋正波 教授
浙江省肿瘤医院
主任医师，特聘研究员，博士生/博士后导师
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任
国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员
中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员
中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员
中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员
中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委
发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。
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P-MKT-20260810-029