近期，依沃西单抗说明书更新了HARMONi-6研究的PFS随访结果。随着中位随访时间由10.28个月延长至17.02个月，依沃西单抗联合化疗组的中位PFS由11.1个月延长至12.48个月，替雷利珠单抗联合化疗组则由6.9个月延长至8.31个月。更新分析的HR为0.72（95%CI：0.58–0.91），而期中分析的HR为0.60。
编者按：近期，依沃西单抗说明书更新了HARMONi-6研究的PFS随访结果。随着中位随访时间由10.28个月延长至17.02个月，依沃西单抗联合化疗组的中位PFS由11.1个月延长至12.48个月，替雷利珠单抗联合化疗组则由6.9个月延长至8.31个月。更新分析的HR为0.72（95%CI：0.58–0.91），而期中分析的HR为0.60。
PFS HR由0.60上升至0.72，引发了行业关注。不过，在对照组中位PFS由6.9个月延长至8.31个月的同时，两组中位PFS差值仍稳定在约4.2个月：期中分析为11.1个月 vs 6.9个月，更新分析为12.48个月 vs 8.31个月。应该如何理解这一变化？本期特邀上海交通大学附属胸科医院陈智伟教授从统计学角度解读本次更新数据。
PFS HR为何会随随访延长而变化？
首先需要明确，中位PFS差值和HR描述的是治疗效应的不同维度。中位PFS反映KM曲线下降至50%时两组所对应的时间差，是曲线上的一个特定位置；HR则综合了整个随访期间的事件发生情况，其估计结果会受到事件发生时间、各阶段风险集构成以及治疗效应是否随时间变化等因素影响。因此，即使两组中位PFS差值保持稳定，HR也可能随数据成熟度提高而发生变化。
在肿瘤临床试验中，当试验组早期疗效明显优于对照组时，对照组患者可能更早、更多地发生疾病进展，使两组KM曲线在随访早期快速分离，并形成较低的HR。随着随访延长，越来越多的早期事件被纳入分析，后续风险集的构成也会发生变化。
尤其是在对照组早期进展事件较多的情况下，进入中后期随访的对照组患者往往是相对低风险、预后较好的人群。此时，两组后续事件发生率的差异可能缩小。若治疗效应并不满足比例风险假设，累积Cox HR也会随着后期事件权重增加而逐步调整。
因此，HR由0.60更新为0.72，并不等同于药物的绝对PFS获益减少了相同比例，而更可能反映了随访延长、风险集变化以及分阶段治疗效应共同作用下的统计结果更新。
类似现象并非HARMONi-6研究所独有。在KEYNOTE-407研究中，首次PFS分析的HR为0.56，长期随访更新为0.62；其他存在非比例风险或早期曲线快速分离的肿瘤临床试验中，也可以观察到HR随数据成熟度变化的情况。
PFS HR变大不意味着获益减弱
HARMONi-6研究的PFS在期中分析时已经达到预设的统计学显著性标准，研究关于PFS的确证性结论已经建立。因此，说明书中的PFS表格和KM曲线仍主要展示达到确证性终点时的期中分析结果；最新PFS结果则以文字形式进行补充。
在这一背景下，本次更新更适合被理解为：在确证性结论已经建立的基础上，利用更长随访和更多PFS事件，对治疗效应的持续性和稳健性进行进一步评估。
因此，更准确的统计学解读不是“PFS获益减弱”，而是：随着数据进一步成熟，HR点估计有所调整，但具有统计学意义的PFS获益仍然存在，两组约4.2个月的中位PFS差值也基本保持稳定。
从临床角度应当如何评价？
从临床意义而言，中位PFS达到12.48个月，意味着接受依沃西单抗联合化疗的患者中，有一半患者的疾病进展或死亡时间超过1年；相较现有PD-1联合化疗方案，疾病控制时间进一步延长。
OS是肿瘤治疗疗效评价的金标准，当研究进一步报告具有统计学意义和临床意义的OS获益后，OS通常会成为评价生存获益时权重最高、最具决定性的证据；PFS则继续作为疾病控制、获益出现时间及疗效机制的重要补充。HARMONi-6 OS期中分析的结果显示，依沃西单抗联合化疗组的中位OS为27.9个月，替雷利珠单抗联合化疗组为23.7个月，HR=0.66（0.50-0.87），取得了具有临床获益和统计学显著性的PFS和OS双阳性结果。
还需要注意，HARMONi-6研究最新PFS分析的数据截止日期为2025年9月28日，而OS分析的数据截止日期为2026年2月27日，两者相差约5个月。也就是说，在PFS更新分析之后，研究又积累了约5个月的OS随访，随后OS期中分析达到阳性。
因此，数据截止时间更晚的OS结果不仅包含了更成熟的随访信息，而且对于评估HARMONi-6研究的临床价值具有更高权重。
随着随访时间延长，OS HR也会升高吗？
不能根据PFS HR的变化方向简单推导OS HR的变化方向。HARMONi-6研究的PFS和OS曲线呈现出明显不同的时间模式。PFS获益较早出现，两组曲线在随访早期即开始分离，在约6～9个月时差异较为突出，之后总体维持。
OS曲线则表现出一定的延迟效应：治疗早期两组曲线较为接近，约6个月后才逐渐分离，而且曲线间距随时间扩大。两组OS率差值由12个月时的约6.7%扩大至24个月时的约16.1%。
这意味着，HARMONi-6研究总体OS HR 0.66，实际上综合了不同随访阶段的治疗效应：
☑ 前6个月两组死亡风险较为接近，分段HR高于0.66；
☑ 6个月以后，OS曲线逐渐分离，后续HR明显低于0.66；
☑ 随着后期事件增加，长期获益在总体HR中的权重不断提高。
因此，如果在2025年9月28日、即PFS更新分析的数据截止日期同步进行一次OS分析，其HR可能高于2026年2月27日所报告的0.66。换言之，从现有KM曲线形态看，HARMONi-6的OS HR存在随随访延长而下降、治疗获益逐渐增强的可能性。
但需要强调，这仍属于基于KM曲线形态和数据截止时间的统计推断。较早截止日期的真实OS HR，最终只能通过原始患者级数据进行正式回溯分析。HARMONi研究的长期随访也提供了相似的观察：PFS HR由期中分析的0.52更新为长期随访的0.57，而OS HR则由早期的0.79逐步更新至0.78和0.76。尽管不同数据截止时间点估计的HR不应被过度比较，但这一趋势至少说明，PFS HR的上升并不必然意味着OS HR也会向相同方向变化。
如何理解PFS HR高于OS HR？
PFS与OS之间的关系，会因药物作用机制、后续治疗、交叉治疗以及是否存在长期生存者等因素而呈现不同模式。
在传统靶向治疗时代，例如部分EGFR-TKI和ALK-TKI研究中，经常可以看到非常显著的PFS改善，但OS改善相对有限。可能的原因包括：靶向药物能够明显推迟疾病进展，但患者最终仍可能产生耐药；同时，对照组患者在进展后接受有效后续治疗或发生交叉治疗，也会进一步稀释OS差异。因此，这类研究的PFS HR有时明显低于OS HR。
在免疫治疗研究中，情况可能不同。免疫治疗对部分患者可产生持久缓解和长期生存获益，表现为KM曲线后期持续分离或出现“长尾”。在一些免疫单药研究中，即使PFS改善有限，仍可能观察到OS获益，因此PFS HR可能高于OS HR。
对于免疫联合治疗，早期肿瘤控制和长期免疫获益可能同时存在，PFS与OS的HR往往较为接近，但仍取决于具体人群、联合方案和治疗效应的时间分布。
依沃西单抗是一种同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，其作用不仅包括解除免疫抑制，还可能通过抑制VEGF通路、改善血管异常和重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。其疗效可能同时包含两个层面：早期改善肿瘤控制，从而延长PFS；后期通过持续免疫效应，使部分患者获得更持久的疾病控制和生存获益。
因此，HARMONi-6研究中更新后的PFS HR为0.72，而OS HR为0.66，并不是相互矛盾的结果。二者衡量的是不同事件、不同时间范围和不同临床结局。PFS HR高于OS HR，可能提示依沃西单抗联合化疗的获益并不只体现为推迟首次进展，还可能延伸至进展后的疾病过程和长期生存阶段。不过，这一机制性解释仍需结合后续OS成熟度、进展后治疗、PFS2以及长期生存率等结果进一步验证。
总结
HARMONi-6研究PFS HR由0.60更新为0.72，主要反映了随访延长、事件增加、风险集构成变化以及治疗效应随时间变化。更新分析中，依沃西单抗联合化疗仍显示具有统计学意义的PFS改善，中位PFS优势稳定在约4.2个月，95%CI也仍完全位于1以下，获益具有统计学差异。
更重要的是，PFS和OS具有不同的事件定义和时间效应，不能根据PFS HR的变化方向机械推测OS HR。HARMONi-6的OS曲线呈现延迟分离并持续扩大的特征，提示长期生存获益可能随着随访延长进一步显现。
因此，对本次更新最合理的理解是：PFS点估计随数据成熟度进行了正常调整，但疾病控制获益仍然稳健；而数据截止时间更晚且已达到阳性的OS结果，仍是判断HARMONi-6研究长期临床价值的核心依据。
专家简介
陈智伟 教授
主任医师、教授、博导
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科 副主任
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
亚太冷冻学会理事
上海市医学会肿瘤专科分会副主委/胸部肿瘤组组长
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主委
上海市肿瘤防治联盟肺癌专业委员会副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常委
上海市控制吸烟协会理事