在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，患者因原发性或获得性耐药存在预后差异，探索基线基因共改变（co-alterations）及其对治疗结局的影响，对精准实现个体化治疗具有重要意义。近日，一项基于瑞士及美国真实世界患者队列，对EGFR突变晚期NSCLC患者基因共改变图景的分析结果在npj Precision Oncology期刊发表，首次从残基功能域层面揭示了TP53特定结构域改变及HER2扩增、PIK3CA突变等基因共改变对一线EGFR-TKI治疗持续时间（DOT）的不良影响，为临床分层诊疗提供了最新依据，本文将对该研究进行简要解读。
编者按：在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，患者因原发性或获得性耐药存在预后差异，探索基线基因共改变（co-alterations）及其对治疗结局的影响，对精准实现个体化治疗具有重要意义。近日，一项基于瑞士及美国真实世界患者队列，对EGFR突变晚期NSCLC患者基因共改变图景的分析结果在npj Precision Oncology期刊发表，首次从残基功能域层面揭示了TP53特定结构域改变及HER2扩增、PIK3CA突变等基因共改变对一线EGFR-TKI治疗持续时间（DOT）的不良影响，为临床分层诊疗提供了最新依据，本文将对该研究进行简要解读。
研究背景
EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗模式正在发生重要变革，在既往的奥希替尼单药治疗以外，奥希替尼+化疗、埃万妥单抗+拉泽替尼等疗效更强的联合方案相继获批，但联合治疗也普遍副作用更为突出，因此明确能够从联合治疗或单药治疗中获益的患者群体，重要性较既往更为突出，与EGFR同时发生的基因共改变（co-alterations）即可能成为重要的分层标志物。
TP53突变是EGFR突变NSCLC最常见的共突变，且多项研究证实其与患者预后较差及对EGFRi敏感性降低相关，尤其是影响DNA结合域的突变或特定热点突变（如R248Q、R273H、R175H等）。然而，目前关于特定TP53突变（如在外显子、功能域或单个氨基酸残基水平）对预后影响的数据依然有限，限制了TP53作为标志物的临床应用价值。此外，真实世界中的患者往往不符合临床研究入组标准，更应以真实世界数据寻找标志物以指导个体化决策。
为了明确共突变等基因共改变对EGFR突变患者治疗结局的影响，本研究利用两个大规模且互补的真实世界数据集，系统评估了接受不同EGFR-TKI治疗患者存在的共改变与TKI治疗持续时间（DOT）的关系，并重点在功能域和氨基酸残基水平深入解析了TP53变异的特定影响，为患者精准分层与个体化治疗提供更多依据。
研究方法
队列构建与数据采集
本研究基于精准肿瘤学项目（POP）项目框架，回顾性招募2023年12月至2024年12月间在瑞士苏黎世大学医院（USZ）诊治，且病史可追溯至2014年10月的EGFR突变（19号外显子缺失或L858R突变）晚期NSCLC患者。通过预设的多维度匹配算法，将USZ患者队列与涵盖280家美国诊所的FH-FMI CGDB数据库中的诊疗基因组数据进行1:1匹配，构建起可比的去标识化真实世界对照队列，再根据共改变特征及所用EGFR-TKI划分不同亚队列，并按规定剔除样本量少于或等于6人的组别。队列规模完全由真实世界数据的实际可获得性决定。
分子检测与研究关注的基因改变
患者接受的分子检测均在一线EGFR-TKI治疗启动前或刚启动时，于临床标准诊疗流程下完成，检测平台为FoundationOne CDx及FoundationOne CDx Liquid。研究重点关注EGFR信号通路及下游替代激活通路的基因改变，包括MET扩增、HER2扩增及20号外显子插入突变、KRAS突变、BRAF V600E突变、PIK3CA热点突变、AKT扩增、PTEN突变、MDM2/4扩增、TP53突变及CCNE1扩增等；TP53变异按蛋白功能域，精细分层为锌结合域（176-239氨基酸）、DNA结合域（102-292氨基酸）和四聚化/二聚化域（323-356氨基酸）。
统计分析
研究以一线EGFR-TKI的DOT为核心评估终点。连续变量以中位数及四分位距（IQR）呈递，分类变量以频数及百分比表示。FH-FMI CGDB队列中组间比较采用非参数Wilcoxon秩和检验，以双侧P小于0.05判定差异有统计学意义，鉴于探索性质未作多重检验校正。USZ队列仅作描述性分析，并采用Spearman秩相关系数评估DOT与PFS的相关性。分析基于现有数据于R 4.3.1软件中完成，缺失值未作插补。
研究结果
患者队列、临床特征与治疗模式
鉴于队列样本量差异较大，FH-FMI CGDB队列（n=1927）用于评估共改变与DOT的关联，USZ队列（n=43）分析结论则进行描述性总结；FH-FMI CGDB队列患者中位年龄更高，ECOG评分≥2分比例更大，局部晚期（16.3% vs. 2.3%）及PD-L1状态未知（44% vs. 0%）比例更高，且包含37例鳞状细胞癌患者。两队列患者的一线治疗模式存在差异：USZ队列患者主要接受EGFR-TKI治疗，FH-FMI CGDB队列患者一线治疗涵盖EGFR-TKI及基于化疗的方案，但奥希替尼均是两队列中使用最多的EGFR-TKI。
一线EGFR-TKI治疗中TP53共改变与DOT的关联
USZ队列42%的患者、FH-FMI CGDB队列80.6%的患者被检出至少一项研究关注的基因共改变；两队列中最常见的共改变均为TP53改变（USZ队列94.4%，FH-FMI CGDB队列68.7%），且TP53改变与EGFR 19号外显子缺失共存的频率高于与L858R突变共存的频率。FH-FMI CGDB队列中，接受一线奥希替尼治疗的患者有55%携带TP53改变；与无TP53改变者相比，携带TP53改变者的中位DOT显著缩短（11.5个月 vs. 13.3个月，P=0.0066）。USZ队列观察到相同趋势（中位DOT，7个月 vs. 21个月，P=0.1946）。
基于残基的功能分类显示，累及TP53锌结合域和二聚化界面的改变，相比于累及该基因其他区域的改变，与奥希替尼治疗时数值上更短的DOT相关：在FH-FMI CGDB队列中，TP53锌结合域或二聚化域改变患者的中位奥希替尼DOT为7.2个月，其它区域TP53改变者为11.5个月（P=0.16），无TP53改变者为13.3个月（P=0.048），USZ队列呈现相似趋势（中位DOT，6.5个月 vs. 8个月，样本量不足以进行统计学检验）。
此外，FH-FMI CGDB队列中接受阿法替尼/厄洛替尼一线治疗的患者，如携带TP53共改变中位DOT也显著缩短（10.5个月 vs. 14个月，P<0.01），但基于残基分类的TP53改变，未在这类患者中对中位DOT产生明显影响（10.3个月 vs. 10.7个月 vs. 14个月）。
一线EGFR-TKI治疗中其它基因共改变与DOT的关联
在FH-FMI CGDB队列中，携带HER2扩增（中位DOT，4个月 vs. 12.4个月，P<0.0019）或PIK3CA突变（中位DOT，6.4个月 vs. 12.3个月，P=0.043）的患者，接受奥希替尼治疗的DOT均显著缩短；携带MET扩增、CCNE1扩增以及KRAS、BRAF突变患者也有DOT数值上缩短的趋势。对接受阿法替尼/厄洛替尼治疗的患者，携带HER2扩增患者的DOT显著缩短（中位DOT，3.8个月 vs. 13.1个月，P=0.03），伴有MDM2/4扩增、MET扩增或KRAS、PIK3CA、CCNE1突变的患者中也有DOT缩短的趋势。USZ队列因亚组样本量较小，TP53以外共改变的分析受到限制，但可观察到DOT与PFS之间的强正相关性（Spearman rs=0.74，P<0.05）。
讨论
本研究阐明了EGFR突变晚期NSCLC的基因共改变图景，并分析了共改变与一线EGFR-TKI治疗DOT的关联。在当下多种一线治疗方案并立的背景下，理解与预判耐药机制，对基于个体诊疗基因组特征、进行精准的治疗升降级至关重要，而本次研究中两个队列患者均显示出显著的分子层面异质性特征，多数患者携带至少1种相关基因共改变，TP53改变最为常见，且在FH-FMI CGDB队列中与更短的奥希替尼DOT显著相关，USZ队列也呈现出一致趋势。
既往文献表明，不同TP53突变对TKI疗效的影响存在差异，本研究基于氨基酸残基功能层面的分析进一步发现，影响锌结合域或四聚化域的TP53改变，与更短的一线奥希替尼及阿法替尼/厄洛替尼DOT相关。从生物学机制上看，此类改变通常会对p53蛋白结构造成破坏，导致肿瘤抑制功能彻底丧失，如锌结合区域破坏导致DNA结合域结构坍塌，二聚化域突变阻碍四聚体复合体形成并产生明显负性效应，导致临床结局较差，而分布在DNA结合域其它位置的接触突变，往往仅选择性损伤DNA相互作用，而保留部分蛋白折叠与残余功能，因此可能有必要在TKI一线治疗早期对TP53功能域特异性改变进行精细评估。
此外，FH-FMI CGDB队列患者携带的HER2和MET扩增，以及PIK3CA、KRAS和BRAF突变等共改变，亦与奥希替尼DOT缩短相关，阿法替尼/厄洛替尼治疗组中的HER2扩增和TP53改变同样与DOT缩短相关，虽然其中多数靶点已有可用的靶向药物，但基线合并上述共改变对基于三代TKI的联合治疗方案（如FLAURA2或MARIPOSA方案）影响的数据仍有限，应在未来进行更多分析，乃至开展前瞻性研究验证上述共改变能否提示临床策略的调整，以优化EGFR突变晚期NSCLC的个体化一线治疗方案选择。
▌参考文献：
Boos LA, Doerig C, Camarillo-Retamosa E, et al. Co-alterations associated with resistance to EGFR inhibitors in advanced EGFR-positive NSCLC: insights from the precision oncology program in two large international real-world cohorts. npj Precision Oncology. 2026/07/22 2026;doi:10.1038/s41698-026-01617-5