广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是肺癌中侵袭性较强的亚型之一。尽管免疫治疗联合铂类双药化疗已成为其一线标准治疗方案，但患者中位总生存期（OS）仍仅约12个月。超过50%的患者在6个月内即出现疾病进展，后续治疗选择十分有限，耐药性仍是临床面临的主要挑战。
编者按：广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是肺癌中侵袭性较强的亚型之一。尽管免疫治疗联合铂类双药化疗已成为其一线标准治疗方案，但患者中位总生存期（OS）仍仅约12个月。超过50%的患者在6个月内即出现疾病进展，后续治疗选择十分有限，耐药性仍是临床面临的主要挑战。
组织学转化是影响治疗应答的关键因素之一。但该现象已被初步认识，其潜在机制尚不明确，针对转化后肿瘤患者的治疗策略亦未确立。进展后再次活检是早期识别组织学转化的有效手段，有助于指导后续治疗方案的制定。然而，再活检在临床实践中的应用仍不充分。此外，既有文献多集中于非小细胞肺癌（NSCLC）向小细胞肺癌（SCLC）转化的报道，而由SCLC向NSCLC转化的病例则极为罕见。本期报道一例经多线治疗的ES-SCLC患者，在疾病进展后通过再次活检确诊为肺鳞状细胞癌（LUSC）转化，并经第三次活检复核确认。该病例为临床提供了SCLC向NSCLC罕见转化方向的完整诊疗证据链，突显了再活检在耐药后决策中的核心价值，亦为转化后治疗策略的制定提供了参考依据。
图1.治疗与评估时间线（A）及肿瘤标志物水平变化（B）
病例介绍
患者基线信息
60岁男性，吸烟史40余年。既往史：既往有阻塞性肺炎、肺气肿、慢性胰腺炎及前列腺增生。
入院时肿瘤标志物未报告显著异常，乙肝病毒DNA阴性，肝功能基本正常，无远处转移证据。
影像学表现（初诊）
CT示右肺上叶中央型肺癌，最大靶病灶7.7 cm × 5.2 cm，伴胸膜播散（心包及胸腔积液）、纵隔及双侧肺门淋巴结转移（最大淋巴结病灶5.0 cm × 3.7 cm）。临床分期：cT4N3M1a（广泛期）。
图2.治疗基线CT影像（原发灶：7.7 cm×5.2 cm；淋巴结病灶：5.0 cm×3.7 cm）
病理诊断（初诊）
行EBUS-TBNA获取肺部原发灶及纵隔淋巴结标本，病理及免疫组化结果：CK阳性、Vimentin阳性、TTF-1散在阳性、Ki67大于95%、Syn阳性、CgA少数阳性、CD56阳性。据此确诊为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。
图3. 2022年10月小细胞肺癌的病理诊断，（A）纵隔淋巴结大体标本。（B）显微镜下组织切片（×100）。（C-D）显微镜下组织切片（×200）。纵隔淋巴结中可观察到肿瘤细胞，高度怀疑为肺源性。
治疗历程
一线治疗
一线治疗于2022年10月启动，采用依托泊苷联合顺铂方案，共6个周期。治疗2个月后复查CT，显示原发灶由7.7 cm×5.2 cm缩小至5.4 cm×4.5 cm，淋巴结由5.0 cm×3.7 cm缩小至2.7 cm×2.3 cm，疗效评估为部分缓解（PR）。一线治疗开始后9个月，即2023年7月，CT提示疾病进展，原发灶增大至8.5 cm×7.9 cm，双侧锁骨上窝出现新发淋巴结转移。
图4.一线治疗期间的CT影像，（B）一线依托泊苷联合顺铂方案启动后2个月（原发灶：5.4 cm×4.5 cm；淋巴结病灶：2.7 cm×2.3 cm）。（C）一线治疗启动后9个月（原发灶：8.5 cm×7.9 cm；淋巴结病灶：3.1 cm×2.5 cm）。
二线治疗
二线治疗自2023年7月起实施，患者入组临床试验，接受替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）联合安罗替尼（抗血管生成药物）及伊立替康方案，共4个周期联合治疗，后续以安罗替尼单药维持10个周期。联合治疗1.5个月后病灶缩小，评估为疾病稳定（SD）。二线治疗的无进展生存期（PFS）为15个月，为全程最长。
图5.二线治疗期间的CT影像，（D）二线替雷利珠单抗联合安罗替尼及伊立替康方案启动后1.5个月（原发灶：6.5 cm×5.7 cm；淋巴结病灶：3.0 cm×2.5 cm）。（E）二线治疗启动后15个月（原发灶：9.7 cm×5.9 cm；淋巴结病灶：3.1 cm×2.3 cm）。
三线治疗
三线治疗于2024年10月启动，此时右肺中下叶病灶增大，提示再次进展。患者因经济原因拒绝PD-L1抗体方案，选择替雷利珠单抗联合依托泊苷及卡铂，共3个周期。CT评估为疾病稳定，但因不良反应（疲劳、厌食）停药。
图6.三线治疗期间的CT影像，（F）三线替雷利珠单抗联合依托泊苷及卡铂方案启动后2个月（原发灶：9.7 cm×5.9 cm；淋巴结病灶：3.0 cm×2.1 cm）。（G）三线治疗启动后6个月（原发灶：10.5 cm×6.1 cm；淋巴结病灶：3.0 cm×2.1 cm）。
关键转折：标志物异常触发再活检
2025年4月，即三线治疗开始后6个月。此时CT虽仍评估为SD，但病灶较前增大；同时肿瘤标志物出现显著变化：CYFRA21-1由7.3 ng/mL升至15.2 ng/mL，NSE由10.7 ng/mL升至22 ng/mL，SCC由1.2 ng/mL升至2.4 ng/mL，三项指标均呈倍增趋势。
图7.2025年4月转化为肺鳞状细胞癌的病理诊断，（A）肺部病灶大体标本。（B）显微镜下组织切片（×100）。（C-D）显微镜下组织切片（×200）。可见纤维结缔组织增生，伴胶原硬化、玻璃样变性、碳末沉积及局灶性坏死，少数异型核细胞呈小巢状分布。
多学科团队结合标志物变化及既往文献报道，高度怀疑存在病理类型转化。经充分沟通并取得知情同意后，对肺部原发灶行第二次活检（经皮穿刺）。病理及免疫组化结果显示：P40阳性、CK5/6阳性、CK7阴性、NapsinA阴性、TTF-1阴性、CgA阴性、CD56阴性、Syn阴性、Ki67约10%阳性，证实为肺鳞状细胞癌，即SCLC向LUSC的组织学转化。
后续治疗与转归
确认转化后，自2025年6月起调整为信迪利单抗联合重组人血管内皮抑制素、白蛋白结合型紫杉醇及卡铂方案。患者完成3个周期后因不良反应及经济原因停药，后续两次CT复查（2025年8月及11月）均评估为SD。第三次活检（EBUS-TBNA）再次证实LUSC病理诊断。
图8.五线治疗期间的CT影像，（H）五线信迪利单抗联合重组人血管内皮抑制素、白蛋白结合型紫杉醇及卡铂方案启动后2个月（原发灶：10.2 cm×6.0 cm；淋巴结病灶：2.8 cm×2.2 cm）。（I）五线治疗启动后5.5个月（原发灶：10.5 cm×6.9 cm；淋巴结病灶：2.5 cm×1.7 cm）。
2025年11月30日，患者因急性大面积脑梗塞去世，经判断与抗肿瘤治疗及肿瘤本身无关。全程总生存期（OS）约37个月（自2022年10月至2025年11月），显著超过ES-SCLC的中位OS（约12个月）。
病例分析
组织学转化方向的罕见性
既有文献多集中于EGFR突变肺腺癌经靶向治疗后转化为SCLC的报道，而SCLC向NSCLC（尤其是鳞癌）的转化极为罕见，全球报道寥寥。本病例以三次活检、两次病理复核的完整证据链，有力证实了这一罕见转化方向。
转化机制探讨：克隆选择还是谱系转换？
目前解释肿瘤转化的两大假说，即克隆选择与谱系转换，在本病例中可能并存。克隆选择假说认为，治疗压力选择性地清除了对化疗或免疫治疗敏感的SCLC亚群，而原本存在或新出现的耐药亚群（具备NSCLC特征）得以扩增，最终成为优势克隆。本病例转化发生的时间动态与优势克隆扩增的特征相符。
谱系转换假说则认为，SCLC本身具有高度细胞可塑性，在治疗压力下肿瘤细胞发生根本的表型与基因型重编程，从神经内分泌谱系转向鳞状上皮谱系。研究者推测两种机制可能协同作用：具有可塑性的SCLC克隆在治疗压力下激活内在重编程潜能，发生谱系转换并扩增。未来若能在治疗前后对配对样本进行全外显子测序及单细胞RNA测序，将有助于阐明克隆进化结构及转录程序连续性。
再活检的临床决策价值
本病例中，肿瘤标志物（尤其是SCC及CYFRA21-1）的显著升高是触发再活检的关键线索。若未行二次活检，临床将继续按SCLC方向治疗，势必延误有效干预。该病例有力提示，对于多线治疗后影像学呈现不典型进展、标志物谱发生异常变化的患者，应积极考虑再活检以明确病理类型，这对后续治疗选择具有决定性意义。
转化后的治疗策略探索
目前针对SCLC向NSCLC转化的患者尚无标准治疗方案，本病例的治疗策略为临床提供了有价值的探索方向。患者二线治疗中，免疫治疗联合抗血管药物及化疗的三联方案PFS长达15个月，为全程最佳。转化后，针对既往安罗替尼耐药情况，更换抗血管药物为重组人血管内皮抑制素，该药在中国已获批用于NSCLC治疗，且在纳入鳞癌患者的III期临床试验中未增加严重出血风险。重启三联方案后，患者再次获得SD。这一基于既往疗效线索、实施同类机制药物轮换的思路，可为类似病例的临床决策提供参考。但需注意，免疫再挑战的最佳时机及联合方案的选择仍有待更多研究加以验证。
局限性与启示
本例患者OS达37个月，远超ES-SCLC中位生存期（约12个月），该现象值得深入思考。可能提示初诊时即存在混杂的NSCLC克隆，其相对惰性的生物学行为延长了整体病程；亦可能反映多线治疗的累积效应或个体化方案的有效组合。但必须承认本病例的局限性：由于缺乏全面的分子病理学分析（如下一代测序），初诊是否为纯SCLC无法绝对回溯确认，转化结论仍属基于多轮病理证据的临床推断。然而，该局限并不削弱再活检在耐药后决策中的核心价值，本病例正是通过再活检才揭示了转化的真相。
本病例为临床实践提供以下明确启示。第一，SCLC进展后，不应简单归因于单纯化疗耐药，组织学转化是需要纳入鉴别的重要方向。第二，肿瘤标志物谱的异常变化是触发再活检的重要预警信号，应予以充分重视。第三，再活检应作为多线治疗耐药后标准评估流程的有机组成部分，而非例外操作。第四，SCLC向NSCLC转化后的治疗，可参考既往有效方案线索，但需个体化权衡。
总结
综上所述，本文报道了全球罕见的ES-SCLC经多线治疗后转化为肺鳞状细胞癌的病例。该病例通过三次活检构建了完整的病理证据链，证实了SCLC向NSCLC这一罕见转化方向的存在。肿瘤标志物的异常升高是触发再活检的关键线索，而及时的多学科协作与再活检决策，使患者获得了针对转化后肿瘤的个体化治疗机会。该病例提示，肺癌的病理类型并非一成不变，治疗压力下的组织学演化是耐药的重要机制之一。摒弃"一次活检定终身"的临床思维定式，在适当节点果断实施再活检，是实现精准决策的重要前提。
参考文献：
HONG H, CHI J, HE C, et al. Rare Transformation from Small Cell Lung Cancer to Lung Squamous Cell Carcinoma: a Case Report.[J]. BMC Pulmonary Medicine, 2026: 1-6.