肿瘤骨转移往往会导致骨痛、病理性骨折等骨相关事件，降低患者生活质量，减少患者预期生存时间，为临床带来了极大困扰。靶向RANKL通路的地舒单抗能够有效抑制骨转移，减少骨事件，改善预后。面对地舒单抗长期被国外原研品垄断的难题，中山大学肿瘤防治中心张力教授、北京大学肿瘤医院李惠平教授联合国内50余家中心共同完成的III期研究证实，国产地舒单抗QL1206与原研地舒单抗效果相当。基于此，2026年5月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了QL1206的骨转移适应症，大大提升了地舒单抗的可及性。《肿瘤瞭望》特别采访了此项III期研究所发表文章的第一作者、中山大学肿瘤防治中心黄岩教授，请她从机制、研究数据、临床实践影响等层面解析了此项III期临床研究结果，展望了实体瘤骨转移进入国产地舒单抗时代后的广阔未来。
编者按：肿瘤骨转移往往会导致骨痛、病理性骨折等骨相关事件，降低患者生活质量，减少患者预期生存时间，为临床带来了极大困扰。靶向RANKL通路的地舒单抗能够有效抑制骨转移，减少骨事件，改善预后。面对地舒单抗长期被国外原研品垄断的难题，中山大学肿瘤防治中心张力教授、北京大学肿瘤医院李惠平教授联合国内50余家中心共同完成的III期研究证实，国产地舒单抗QL1206与原研地舒单抗效果相当。基于此，2026年5月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了QL1206的骨转移适应症，大大提升了地舒单抗的可及性。《肿瘤瞭望》特别采访了此项III期研究所发表文章的第一作者、中山大学肿瘤防治中心黄岩教授，请她从机制、研究数据、临床实践影响等层面解析了此项III期临床研究结果，展望了实体瘤骨转移进入国产地舒单抗时代后的广阔未来。
01
《肿瘤瞭望》：请您介绍一下此项国产地舒单抗QL1206与原研地舒单抗对比的III研究主要结果？
黄岩 教授：肿瘤骨转移是肿瘤治疗过程中的一大难题，临床中80%以上的骨转移瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌[1]，不仅会导致骨痛、病理性骨折和高钙血症等骨相关事件（SRE）的发生，还显著降低了患者的生活质量与预期生存期[2]。
RANKL通路是介导骨肿瘤进展的关键机制，引发骨质溶解和肿瘤生长的“恶性循环”。靶向RANKL的地舒单抗可阻断RANK-RANKL信号通路，已成为国内外指南共识推荐的标准治疗选择。此前，针对肿瘤骨转移适应症，在该通路中临床中只有进口的地舒单抗可供选择。在此背景下，张力教授、李惠平教授共同领衔了我国民族企业研发的国产地舒单抗III期研究，并证实了国产地舒单抗QL1206与原研品等效[3]。
该研究为多中心、随机、双盲、III期临床等效性研究，纳入了我国50余家中心728例成人实体瘤骨转移患者，按1:1随机予以QL1206或原研地舒单抗120mg、q4w皮下注射。主要终点为第13周经尿肌酐校正的尿I型胶原交联N端肽（uNTx/uCr）较基线的变化。次要终点包括更长时间的uNTx/uCr较基线的变化、血清骨碱性磷酸酶（s-BALP）较基线的变化、研究期间至首次SRE发生时间、安全性和药代动力学特征。
图1. 研究设计
最终717例患者纳入全分析集，研究结果显示，QL1206与原研地舒单抗第13周uNTx/uCr较基线变化百分比分别为-75.2%和-75.8%，在等效范围内；第13、25、53周的s-BALP较基线变化趋势一致；第53周时SRE发生率为9.5%和8.3%，HR为1.163（95% CI 0.711–1.900），P=0.5478，无显著差异。从该研究等效性设计方面而言，此结果非常成功。
图2. QL1206与原研地舒单抗疗效对比
安全性方面，QL1206与原研地舒单抗ADA阳性率为4.3% vs 5.1%，且临床意义有限；TEAE与≥3级TEAE发生率相似，常见不良反应谱一致。药代动力学特征也一致，达到了生物等效。此外，在肺癌亚组中，QL1206与原研地舒单抗（198例）第13周uNTX/uCr的中位变化百分比相似，其他临床疗效、安全性等方面表现也一致。
此项研究结果受到了国内外专家的一致认可，入选了2022年世界肺癌大会（WCLC）的mini Oral[4]，并成功推动了NMPA批准，为我国肿瘤骨转移患者带来了新的治疗选择。
02
《肿瘤瞭望》：在您看来，此项研究有哪些亮点特色，对于中国患者应用地舒单抗具有怎样的影响？
黄岩 教授：此项研究为我国民族药企生产的地舒单抗所开展的临床研究，主要纳入中国患者，其疗效数据、安全性、药代动力学特性均符合中国人群特征，对我们在临床实践中应用地舒单抗更具本国数据层面的参考意义。
在研究设计上，本研究采用原研地舒单抗作为对照组，采用双盲设计，在药代动力学、疗效、安全性方面进行充分验证，数据更具说服力。研究入组超过700例患者，涵盖了肺癌、乳腺癌等常见实体瘤，对临床实践具有参考价值。
在研究终点选择方面，此前地舒单抗原研药曾以至首次SRE时间为主要终点，但因SRE发生比例较低、观察周期长、混杂因素多，故不适合生物类似物对比研究。考虑到这两种药物预期具有相当一致的有效性和安全性，采用与SRE明确相关的第13周uNTx/uCr较基线变化百分比作为研究终点，可更高效地验证疗效差异性。
最终，本研究有效验证了国产地舒单抗与原研药相当的疗效及安全性，在中国人群进行了充分验证，为中国患者提供了更契合中国人群需求、可及性强、供给稳定的中国方案。相信随着国产地舒单抗骨转移适应症的获批，将进一步惠及更多患者，让中国骨转移患者的生存及生活质量迈上一个新的台阶。
03
《肿瘤瞭望》：在肿瘤骨转移的诸多治疗手段中，为什么地舒单抗会成为国内外指南共同推荐的优选标准治疗手段？
黄岩 教授：随着医疗水平的提升，许多肿瘤患者的生存期正在大幅度延长。肿瘤患者的长期生存、治疗的慢病化已成为现实。骨转移作为晚期癌症的一种常见表现，随着患者生存期的拉长与老龄化加剧，发生率逐年上升，SRE的风险也在加大，对患者生活质量带来了巨大威胁。肿瘤骨转移是临床中的一大难题，地舒单抗的出现与可及有效的满足了这一临床需求。
图3. 地舒单抗改写了骨改良药物格局
在循证医学证据不断丰富的背景下，地舒单抗已成为NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南、CACA指南等多项国内外指南高级别推荐用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等肿瘤骨转移的优选治疗策略，改写了骨改良药物治疗格局。综合来讲，地舒单抗的主要优势包括以下几个方面：
第一，在机制层面从源头打破肿瘤骨转移"恶性循环"。在肿瘤骨转移发生发展的过程中，肿瘤细胞激活成骨细胞，成骨细胞大量分泌RANKL，RANKL结合破骨细胞前体表面的RANK，激活破骨细胞并溶解骨基质，随后释放出更多生长因子促进肿瘤生长。地舒单抗可高亲和性结合RANKL，阻断这一通路。此外，地舒单抗还可以阻断RANKL在血管生成、癌症转移等肿瘤各阶段作用，具有潜在的综合获益机制特点。
第二，在治疗效果方面，在多项III期研究中，地舒单抗较传统的膦酸盐类药物可显著延迟首次SRE发生时间（汇总分析HR=0.83，95%CI：0.76–0.90，P<0.001），还可延迟强阿片类药物使用，改善生活质量[5,6]。另外，在肺癌骨转移患者、骨转移高风险前列腺癌患者等实体瘤中，地舒单抗可较唑来膦酸延长患者mOS 1.2~4.3个月不等，为患者带来切实的生存获益[7,8]。
第三，在安全性方面。地舒单抗常见的不良反应包括贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、转氨酶升高等，临床管理经验相对成熟。由于不经过肾代谢，地舒单抗肾损伤相关不良事件较双膦酸盐更低，对老年患者更加友好。在临床较为关注的骨改良药物相关颌骨坏死方面，地舒单抗与唑来膦酸的发生率在0.8%~2%，发生率低，且无显著性差异[9,10,11]。在应用骨改良药物过程中，通过牙周治疗、改善口腔卫生环境等合理预防措施可降低相关风险[1]。
04
《肿瘤瞭望》：聚焦肺癌领域，晚期肺癌骨转移发生率高达30%~40%，地舒单抗从哪些方面满足了肺癌骨转移患者的临床需求？
黄岩 教授：肺癌是中国发病率首位的恶性肿瘤，约30%~40%的晚期肺癌患者会发生骨转移[12]。肺癌骨转移患者中，约46%会发生SRE。一旦发生过一次SRE，后续SRE的发生风险也大大增加，严重降低患者生活质量，缩短患者生存时间[13]。《中国肺癌骨转移诊疗专家共识》指出，肺癌骨转移的治疗目标包括：预防或延缓SRE、提高生活质量、延长生命等。
在预防或延缓SRE方面：20050244研究纳入了1776例晚期实体瘤及多发性骨髓瘤患者，其中肺癌患者811例，地舒单抗较唑来膦酸显著延缓至首次SRE发生时间，为21.4个月 vs 15.4个月（HR=0.81；95% CI 0.68-0.96；P=0.017），显著减少SRE累计发生风险（RR=0.85；95% CI 0.72-1.00；P=0.048）[14]。
图4. 地舒单抗较唑来膦酸显著延缓至首次SRE发生时间
在生活质量方面：地舒单抗的临床获益更多，可延缓疼痛进展，降低了阿片类药物的使用率；在安全可控的前提下，对肾功能不全患者应用时无需调整剂量；另外地舒单抗皮下注射给药，无需静脉注射，减少等待时间，用药极具便利性。
在延长生命方面：STUDY00030057研究显示，晚期NSCLC患者中，免疫治疗联合地舒单抗超过3个月的人群较低于3个月人群延长mOS与mPFS，其他免疫联合骨保护治疗等研究也证实了地舒单抗对生存时间的改善作用，极具应用前景[15,16]。
图5. 地舒单抗和免疫治疗的更长的联用时间与OS和PFS改善显著相关
如今，国产地舒单抗治疗肿瘤骨转移的适应症已经获批。作为原研药的等效替代选择，国产地舒单抗通过一系列临床前研究及临床研究，证实了其疗效与安全性和原研地舒单抗一致，从而为中国骨转移患者提供了新的选择。众所周知，国产地舒单抗具有更加经济、可及性更强的优势，能够保障中国骨转移患者的治疗规范化，满足骨转移患者临床需求。
参考文献
[1 ]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7):637-645.
[2] Coleman R E, Croucher P I, Padhani A R, et al. Bone metastases. Nat Rev Dis Primers, 2020, 6(1): 83.
[3] Li H, Huang Y, Chen Z, et al. Efficacy and Safety of Denosumab Biosimilar QL1206 Versus Denosumab in Patients with Bone Metastases from Solid Tumors: A Randomized Phase III Trial. BioDrugs. 2023;37(2):259-269.
[4] Yan Huang, et al. A Double-blind Phase III Trial of Denosumab Biosimilar QL1206 vs Denosumab in Bone Metastatic Tumor: Lung Cancer Cohort Data. 2022 WCLC MA14.05.
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[9] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-5139.
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[14] Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014;22(3):679-687.
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[16] Bongiovanni A, Foca F, Menis J, et al. Immune Checkpoint Inhibitors With or Without Bone-Targeted Therapy in NSCLC Patients With Bone Metastases and Prognostic Significance of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio. Front Immunol. 2021;12:697298.
黄岩 教授
博士，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心
内科主任医师
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会常务委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会副主任委员