内分泌耐药后何去何从？T-DXd为HER2低表达晚期乳腺癌带来超14个月PFS
病例介绍
患者，女，54岁，已婚。因“左乳癌术后8年，发现肝转移”于2023年12月10日收入院。
既往史：慢性乙型病毒性肝炎20余年，未规律服药治疗。否认高血压、糖尿病、心脏病、脑血管疾病、肾病、肺部疾病史。
月经史：已绝经，绝经年龄为51岁。
家族史：无特殊。
初始治疗与复发
手术及术后病理（2016年）
患者因“左乳肿块”于2016.09.07在我院于全麻下行“左乳腺癌改良根治手术”。
术后病理（2016-9-14）：“淋巴结，左乳肿块：左乳肿块+左乳前哨淋巴结切除标本——“左乳肿块”浸润性导管癌，II级，肿块大小2*2.2*2cm，脉管内见癌栓，神经未见肯定癌组织侵犯，伴“左乳前哨”2/6枚淋巴结癌转移。
免疫组化标记结果：肿瘤细胞：ER+(95%，强)，PR+(95%，中-强)，HER2(2+)、E-cadherin(+)、P120膜(+)、CK5/6(-)、EGFR(-)、Ki-67+(5%)”，FISH结果为阴性。
术后病理（2016-9-12）：DG，左乳癌改良根治标本：“左乳”肿块切除已送冰冻，乳头、原切口皮肤及基底切缘均未见癌累积，残腔未见癌残留，周围乳腺组织未见癌侵犯，左腋下淋巴结（6/32）见癌转移。
术后诊断：左乳浸润性导管癌（pT2N2M0，IIIA期，HR+/HER2-）
辅助治疗
治疗方案：EC-T（表柔比星针120mg+环磷酰胺针0.8g-多西他赛针110mg）。
术后辅助放疗：DT：50Gy/25F，2Gy/次，每周5次。
术后辅助内分泌治疗：他莫昔芬片（原计划绝经后改AI，后失访）
复发转移
1年前（2023.12）复查肝脏提示：肝脏多发占位性病变，提示转移瘤，请结合临床。（最大直径9cm）。
遂行肝脏活检术，病理报告提示：“肝脏”穿刺标本：转移性癌，结合病史及免疫组化结果，符合乳腺浸润性导管癌转移。
免疫组化：ER 80%（2+），PR 5%（1+），HER2（2+），HER2 FISH阴性。
PET-CT：左乳手术后，肝脏多发转移，左腋窝及锁骨区域淋巴结转移。
诊断：左乳腺癌伴肝转移（cTxNxM1，IV期，HR+/HER2-），合并慢性乙型病毒性肝炎
治疗经过
一线治疗
患者于2023年12月起接受依西美坦+瑞波西利（AI+CDK4/6抑制剂）治疗。
疗效评估
MRI（2024.2.19）：肝脏多发转移瘤（最大89*73mm）
MRI（2024.4.1）：肝脏多发转移瘤，对比2024.2.24老片部分病灶略缩小（最大82*70mm）
AI+CDK4/6抑制剂治疗7月后于2024.7.25检测ctDNA：血液中肿瘤DNA（ctDNA）含量为0.169%，高于检测阈值0.06%，提示当前血液中游离肿瘤DNA含量高。
MRI（2024.7.16）：肝脏多发转移瘤，对比2024.4.12老片大致相仿，情节和临床及增强扫描（最大82*67mm）。
MRI（2024.8.1）：肝脏多发异常信号结节、团块，提示转移瘤，对比2024.7.16老片大致相仿，请结合临床（最大82*67mm）。
AI+CDK4/6抑制剂治疗10月后于2024.10.22检测ctDNA血液中肿瘤DNA（ctDNA）含量为0.466%，高于检测阈值0.06%，提示当前血液中游离肿瘤DNA含量高。
MRI（2024.10.7）：肝脏多发异常信号结节、团块，提示转移瘤，对比2024.8.2老片大致相仿，请结合临床（最大84*58mm）。
MRI（2025.1.7）：肝脏多发异常信号结节、团块，提示转移瘤，对比2024.10.12老片部分病灶增大，请结合临床（最大96*60mm）。
二线治疗及持续获益
鉴于疾病进展，患者于2025年2月11日起改为德曲妥珠单抗（T-DXd）300 mg，q21d治疗。
疗效评估
MRI（2025.4.1）：肝脏多发异常信号结节、团块，结合病史提示转移瘤，对比2025-02-02老片病灶稍缩小，请结合临床。附见：左乳术后改变（最大75*50mm）
MRI（2025.7.1）：肝脏多发异常信号结节、团块，结合病史提示转移瘤，对比2025/03/25老片病灶稍缩小，请结合临床。附见：左乳术后改变（最大44*62mm）
德曲妥珠单抗8个月后于2025.9.29检测ctDNA:血液中肿瘤 DNA(ctDNA)含量为0.045%，低于检测阈值0.06%。
MRI（2025.11.1）：肝脏多发异常信号结节、团块，结合病史提示转移瘤请结合临床（最大48*55mm）。
MRI（2026.2.13）：肝脏多发转移瘤，对比2025-07-01MR增强老片病灶缩小，请结合临床（最大40*59mm）。
目前患者继续应用该方案进行系统治疗。
该例HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，术后辅助他莫昔芬内分泌治疗后失访，8年后出现肝脏多发转移，肿瘤负荷重。一线给予依西美坦联合瑞波西利（AI+CDK4/6抑制剂）治疗，虽然初期肝转移灶略有缩小，但随后影像学及ctDNA均显示疾病进展，一线PFS为14个月。基于DB-06研究等研究证据及指南推荐，二线果断转换为T-DXd治疗，肝脏病灶持续明显缩小，ctDNA迅速由阳性降至检测阈值以下。截至目前，T-DXd治疗已逾1年，患者仍在持续获益，且整体耐受性良好，无明显不良反应。这验证了对于内分泌联合CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2低表达乳腺癌，T-DXd能够实现持久的肿瘤控制，ctDNA的全程监测也为疗效判断提供了灵敏参考，为临床此类患者的治疗策略带来了重要启示。
专家点评
该病例完整呈现了一例HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者从规范辅助治疗、远期复发转移，到内分泌联合CDK4/6抑制剂耐药后，经T-DXd治疗获得深度且持久缓解的临床全程，其中多个环节值得我们深入推敲与借鉴。
一、内分泌联合CDK4/6抑制剂一线治疗的获益及耐药信号解析
患者术后病理为pT2N2M0、HR+/HER2-（HER2 IHC 2+、FISH阴性，符合HER2低表达），辅助内分泌治疗选用他莫昔芬后失访。8年后出现肝脏广泛转移（最大径达7 cm），肿瘤负荷重。对于绝经后HR+/HER2低表达晚期乳腺癌，一线采用AI联合CDK4/6抑制剂（依西美坦+瑞波西利）符合当下标准治疗格局。从影像学变化看，治疗初期肝转移灶有缩小趋势（2024年2月最大径89 mm至4月82 mm），提示肿瘤对此方案存在一定的初始应答。然而，治疗7个月时外周血ctDNA即已检出阳性（0.169%），且随治疗延长至10个月升至0.466%，而同期MRI显示病灶“大致相仿”，这提示影像学稳定背后已存在活跃的分子层面微小进展。直至治疗14个月时（2025年1月）影像学明确进展。整体而言，该患者一线PFS约为14个月，更倾向于继发性耐药模式，即初始控制后逐渐丧失应答。
这种“影像学稳定而ctDNA先行升高”的现象，尤为值得关注。ctDNA动态监测在这里扮演了“分子哨兵”的角色，比影像学评估更早地捕捉到耐药克隆的演进，为临床及时决策提供了预警窗口。这提醒我们，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗期间，结合ctDNA监测可能有助于更精准地定义获益与进展，避免无效治疗的持续暴露。
二、T-DXd二线治疗的价值：从循证到实践的完美投射
一线内分泌联合CDK4/6抑制剂进展后，对于HR+/HER2低表达患者而言，后续治疗选择需权衡化疗、另一种内分泌联合靶向治疗方案或新型ADC药物。该患者肿瘤负荷较大、肝脏转移显著，且对内分泌联合方案已出现继发耐药，再次挑战内分泌为基础的治疗预期获益有限。此时，DB-06研究已取得PFS阳性结果[1]，并确立了T-DXd在1-2内分泌经治的HR+/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌在治疗的地位；2025版CSCO指南也将T-DXd作为CDK4/6抑制剂经治的HR+晚期癌I级1A类推荐[2]，本病例选择T-DXd具有充分的循证依据。
T-DXd治疗2个月后肝转移灶即从96×60 mm缩小至75×50 mm，且后续持续缩瘤，至治疗至2026年2月（治疗1年）时病灶已缩小近半，影像学仍维持部分缓解状态。与此同时，ctDNA于治疗8个月后即已降至检测阈值以下（0.045%），显示出分子层面的深度缓解。截至目前，T-DXd的PFS已逾14+个月，超越了其一线的内分泌联合治疗PFS，实现了“后线疗效超越前线”的逆转，这也印证了T-DXd对内分泌耐药后肿瘤依然具有强大的抗肿瘤活性。
三、HER2低表达乳腺癌诊疗的再思考
患者原发灶及复发转移灶均呈现HER2 IHC 2+、FISH阴性，明确属于HER2低表达范畴。近年的病理诊断及相关研究已将HER2低表达从传统的“HER2阴性”中划分出来，成为独立的治疗靶向群体。T-DXd凭借其高药物抗体比和强大的旁观者效应，成功解救了这一曾经被忽视的患者群体。本病例再次证明，对既往内分泌和CDK4/6抑制剂耐药后的HR+乳腺癌，不盲目进入传统化疗，而是依据HER2低表达精准选择T-DXd，能够改写患者的病程轨迹。
本例患者接受T-DXd治疗后肝脏病灶持续缩小，PFS超过14+个月且仍在持续，进一步验证了该药物在真实世界中的优异疗效，期待更长时间随访，为我们带来更好的数据。
▌参考文献：
[1]. Bardia A, et al. N Engl J Med. 2024 Dec 5;391(22):2110-2122.
[2].中国临床肿瘤学会 (CSCO)乳腺癌诊疗指南 2025
何志坚 教授
温州市中心医院
甲状腺乳腺外科、主治医师
主持市科技局1项
擅长乳腺、甲状腺良恶性疾病的诊治，乳腺疾病微创手术，非哺乳期乳腺炎的综合治疗。
李霄阳 教授
温州市中心医院甲乳外科
科副主任（主持工作）、主任医师
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会委员
浙江省医师协会肿瘤外科医师分会委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
浙江省康复医学会甲状腺疾病康复委员会常委
浙江省数理医学会甲状腺疾病专业委员会常委
中国肿瘤防治联盟浙江省甲状腺癌委员会委员
温州市康复医学会乳腺疾病康复专委会委员