2026年6月，北京协和医院向阳教授团队在国际权威期刊《BBA - Reviews on Cancer》上发表了一篇关于宫颈癌肿瘤免疫微环境（TIME）的重要综述。该综述指出，宫颈癌并非单一疾病，其不同病理亚型（如鳞癌、腺癌、神经内分泌癌等）的免疫微环境存在本质性差异。这种差异不仅决定了肿瘤的侵袭性和患者的预后，更直接影响免疫治疗（如PD-1抑制剂）的疗效。向阳教授团队呼吁，宫颈癌的免疫治疗亟需从“病理类型导向”迈向“微环境表型导向”的精准时代。
2026年6月，北京协和医院向阳教授团队在国际权威期刊《BBA - Reviews on Cancer》上发表了一篇关于宫颈癌肿瘤免疫微环境（TIME）的重要综述。该综述指出，宫颈癌并非单一疾病，其不同病理亚型（如鳞癌、腺癌、神经内分泌癌等）的免疫微环境存在本质性差异。这种差异不仅决定了肿瘤的侵袭性和患者的预后，更直接影响免疫治疗（如PD-1抑制剂）的疗效。向阳教授团队呼吁，宫颈癌的免疫治疗亟需从“病理类型导向”迈向“微环境表型导向”的精准时代。
图1.不同宫颈癌亚型肿瘤免疫微环境的简化概念模型
鳞癌与腺癌：免疫微环境的“热”与“冷”之别
宫颈癌最常见的两大组织学类型——鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（ADC），在免疫微环境上呈现出截然不同的景象。
综述明确指出，HPV相关的鳞癌通常表现为 “免疫炎症型”或“免疫活跃型” 微环境。其特点是肿瘤组织中充满了具有抗肿瘤活性的免疫细胞，特别是CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和组织驻留记忆T细胞（Trm）。这些细胞高表达NKG7、PRF1等杀伤分子，并与良好的预后显著相关。在鳞癌中，T细胞受体（TCR）克隆型在CD4+和CD8+ T细胞之间高度重叠，形成了高效的 “协同免疫反应（CIR）” 模式，这使得鳞癌对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（ICI）具有天然的优势敏感性。
图2.不同宫颈癌组织学亚型中肿瘤浸润淋巴细胞的组成和功能取向
然而，HPV相关腺癌的免疫微环境则呈现 “免疫排斥型”或“免疫荒漠型” 特征。与鳞癌相比，腺癌中浸润的成熟、具有细胞毒性的T细胞数量显著减少，取而代之的是大量幼稚T细胞和调节性T细胞（Tregs）。其TCR克隆型在不同T细胞亚群间重叠度低，呈现 “失能免疫反应（IIR）” 模式，表明其抗肿瘤免疫功能严重受损。这可能是腺癌，尤其是免疫排斥型腺癌，对ICI单药治疗获益相对有限的重要原因之一。
表1.宫颈癌免疫相关标志物及其预后意义的总结
非HPV相关腺癌与神经内分泌癌：更难攻克的“免疫堡垒”
更令人担忧的是部分预后较差的特殊亚型，包括非HPV相关腺癌中的胃型腺癌（GAS）、透明细胞癌（CCCC），以及虽多与HPV16/18相关但免疫微环境常呈荒漠型或排斥型的神经内分泌癌（NECC）。
综述强调，以胃型腺癌为代表的非HPV相关腺癌，其微环境更偏向M2样TAM富集、树突状细胞抗原呈递受损和T细胞间质性滞留，CD8+ T细胞浸润减少且难以进入肿瘤巢，形成典型的免疫排斥状态。同时，TGF-β信号通路的过度激活进一步促进了Treg扩增和间质纤维化，构筑了坚实的物理和免疫双重屏障。
而在神经内分泌宫颈癌（NECC）中，情况更为严峻。其微环境通常表现为 “免疫荒漠型” ，肿瘤内部几乎看不到免疫细胞。即使有少量CD8+ T细胞聚集在侵袭边缘，其功能也受到Foxp3+ Tregs和PD-L1过表达形成的免疫抑制网络的强力限制，使得这类肿瘤对当前的主流免疫疗法几乎完全“绝缘”。
细胞因子与趋化因子：决定免疫走向的“指南针”
为何不同亚型的微环境差异如此巨大？综述深入剖析了细胞因子网络的核心调控作用。
图3.调控宫颈癌肿瘤免疫微环境的细胞因子信号通路
在鳞癌中，主导的是Th1/细胞毒性轴，IFN-γ和IL-12的高表达有效激活了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。同时，CXCL9、CXCL10等趋化因子大量招募效应T细胞进入肿瘤核心。
表2.宫颈癌免疫调节中关键趋化因子及其配体概述
但在腺癌，尤其是非HPV相关亚型中，免疫微环境被 TGF-β和IL-10 等免疫抑制性细胞因子主导。这些因子不仅直接抑制T细胞功能，还通过诱导上皮-间质转化（EMT）和促进血管生成，为肿瘤的侵袭和转移创造了条件。
此外，HPV16/18的E6/E7癌蛋白可通过上调PD-L1和IDO1，或诱导白血病抑制因子（LIF）来抑制I型干扰素信号，从源头削弱了宿主的抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
临床转化：打破“一刀切”的治疗困局
基于上述发现，向阳教授团队在综述中提出了具有临床指导意义的治疗策略框架。对于免疫微环境本就“活跃”的鳞癌，当前的标准治疗——PD-1抑制剂联合化疗（如KEYNOTE-826方案）效果显著，未来可进一步探索双免疫联合（如PD-1联合CTLA-4或LAG-3抑制剂）以克服耐药。
然而，对于免疫“荒漠型”或“排斥型”的腺癌和神经内分泌癌，单纯依靠PD-1抑制剂远远不够。治疗策略必须转向 “组合拳”模式：
1. 利用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）使紊乱的肿瘤血管正常化，打破物理屏障，促进T细胞浸润；
2. 针对特定靶点，如在HER2阳性的腺癌中联合抗HER2治疗，或在胃型腺癌中早期引入抗VEGF治疗；
3. 探索细胞治疗，如针对HPV抗原的TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）或TCR-T疗法，为缺乏内源性免疫的肿瘤“外援”免疫战力。
表3.本文讨论的分子靶点及治疗策略的证据等级汇总
综述指出，未来的宫颈癌治疗决策不应仅依赖传统的病理分型，更需要结合对肿瘤免疫微环境的多维度、高分辨率解析。利用单细胞测序和空间转录组学等技术，将微环境划分为“免疫炎症型”“免疫排斥型”和“免疫荒漠型”，并据此制定个体化的联合治疗方案，将是提升晚期、复发及罕见类型宫颈癌患者生存率的关键突破口。
大咖视角
向阳 教授：肿瘤免疫微环境异质性对肿瘤进展、免疫逃逸以及整体治疗反应产生关键影响。
宫颈癌在疾病进展过程中及治疗压力下，存在时间异质性和空间可塑性，这给宫颈癌当前治疗带来了挑战。
本综述总结了宫颈癌主要组织学亚型的免疫特征，重点关注免疫细胞组成、基质结构及代谢影响，旨在提供综合性的认知。
将基于肿瘤免疫微环境的研究成果融入临床决策，有望将宫颈癌的诊疗模式转变为亚型特异性的精准治疗模式。
大咖简介
向阳 教授
北京协和医院
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇科肿瘤中心主任、教授、博士研究生导师、首批协和学者特聘教授、北京协和医学院院校第八届学术委员会委员 ，享受国务院政府特殊津贴
2024年获得全国妇幼健康科学技术奖杰出贡献奖
2025年获得全国先进工作者称号
第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家
主要学术兼职：
国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席
亚洲妇科肿瘤学会 常务理事
中华医学会妇科肿瘤分会 主任委员
中华医学会妇产科分会 副主任委员
中国医师协会微无创医学分会会长
中国抗癌协会子宫肿瘤专业委员副主任委员
北京医学会妇产科分会主任委员