CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）做为HR+/HER2-晚期乳腺癌（HR+/HER2-MBC）中的标准治疗药物，为患者治疗带来了更多有效方案。探索更高效低毒的新型CDK4/6i，对提升患者长期生存质量至关重要。今日，NMPA正式批准原研进口的来罗西利用于HR+/HER2-MBC成人患者的一线（与芳香化酶抑制剂联用）及二线（与氟维司群联用）治疗，此举标志着我国HR+/HER2-乳腺癌治疗迈入新阶段。值此之际，肿瘤瞭望特邀LEONARDA-2首席研究者复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，深度剖析来罗西利的循证医学证据与药物机制优势，共探其临床应用前景。
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编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）做为HR+/HER2-晚期乳腺癌（HR+/HER2-MBC）中的标准治疗药物，为患者治疗带来了更多有效方案。探索更高效低毒的新型CDK4/6i，对提升患者长期生存质量至关重要。今日，NMPA正式批准原研进口的来罗西利用于HR+/HER2-MBC成人患者的一线（与芳香化酶抑制剂联用）及二线（与氟维司群联用）治疗，此举标志着我国HR+/HER2-乳腺癌治疗迈入新阶段。值此之际，肿瘤瞭望特邀LEONARDA-2首席研究者复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，深度剖析来罗西利的循证医学证据与药物机制优势，共探其临床应用前景。
01
肿瘤瞭望：在LEONARDA-2研究中，来罗西利联合来曲唑方案针对HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者展现出了卓越的疗效。您能详细分享一下该研究的主要疗效数据吗？这些数据的公布对于中国HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗有何重要意义？
胡夕春教授：来罗西利是一种新型CDK4/6抑制剂，在临床中进行了一系列研究。第一个针对中国患者的III期临床研究是LEONARDA-1研究[1]，该研究纳入了既往接受内分泌治疗后疾病复发或进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，评估了来罗西利+氟维司群治疗的疗效和安全性。结果显示，相较于对照组（安慰剂+氟维司群），研究组（来罗西利+氟维司群）能够明显提高患者的治疗效果，延长患者的PFS[研究者评估的PFS：11.07个月vs 5.49个月，风险比（HR）0.451，95%CI:0.311～0.656，P=0.000016）]。
鉴于来罗西利在晚期二线治疗的中成功，我们发起了针对中国患者的多中心III期LEONARDA-2研究[2]，该研究入组了HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在晚期阶段既往未接受过系统治疗。将患者按1∶1的比例随机分配至来罗西利联合来曲唑组（研究组）或安慰剂联合来曲唑组（对照组）。主要研究终点是由研究者评估的PFS。次要终点包括由盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性等。结果显示，研究组无论在PFS方面，还是在有效率方面，都明显优于对照组。
与对照组相比，研究组显著改善患者的PFS[中位数：未达到（NR）vs 16.56个月；HR：0.464，95%Cl:0.293～0.733；P=0.0004]，疾病进展或死亡风险降低约54%。此外，研究者评估和独立评审委员会（IRC）评估的PFS都显示出一致获益。在ORR和CBR方面，来罗西利+来曲唑也显示出了较好的临床获益。
结合来罗西利在晚期乳腺癌一线及二线治疗阶段的临床试验数据，我们观察到，该药物不仅在这两个治疗阶段均显著提升了治疗有效率，提高了患者的临床获益程度，更在延长患者PFS方面展现出了卓越效果。为中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者开辟了一条新的治疗路径，带来了新的治疗希望与选择。
02
肿瘤瞭望：来罗西利作为一种结构创新的新型CDK4/6抑制剂，其独特的分子结构在LEONARDA-2研究中发挥了哪些关键作用？这种结构创新如何提升了中国HR+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性？
胡夕春教授：当前，中国市场上已有哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利及达尔西利这4款CDK4/6抑制剂获批上市。在新药研发领域，我们始终致力于探寻疗效更优、安全性更高的CDK4/6抑制剂，即所谓的“me better”乃至“me best”药物，而来罗西利的研发正是基于这一初衷，旨在为患者带来更为理想的治疗方案。
来罗西利的分子结构中引入了三并环&螺环结构，这种结构创新提升了其对CDK4靶点的亲和力（高选择性），降低了与非靶标蛋白的结合概率，从而减少了脱靶效应。临床前动物研究提示，来罗西利具有高渗透性，且其在肿瘤组织的分布浓度远高于血浆浓度，在血浆浓度降到未检出水平时，肿瘤组织浓度仍较高[3]，表现出肿瘤组织高渗透，血液低蓄积的特性。所以我们同样能够观察到，其给患者带来的骨髓抑制相较于其他CDK4/6抑制剂更轻。基于来罗西利PK/PD特征，来罗西利具备“me better”的苗头。
在LEONARDA-2研究中[2]，相较于对照组，研究组的PFS、ORR和CBR均有更多获益，其中HR为0.464（95%Cl:0.293～0.733），在当前已上市CDK4/6i一线研究中HR值处于偏低水平，表明来罗西利的临床获益好[4-9]；且各亚组获益一致，其中内脏转移、多转移部位（≥3）亚组的HR值分别为0.420、0.399，均优于全人群，这也印证了来罗西利的高选择、高渗透的作用机制。
在药物安全性方面，研究组的不良反应率较低，总体安全性较好。特别是4级中性粒细胞减少症的发生率较低（5.1%），胃肠道不良事件多为轻度，且无静脉血栓栓塞事件（VTE）发生；与对照组相比，来罗西利组不增加Q-T间期延长。在耐受性方面，因TEAEs导致停用来罗西利的情况罕见[1例患者（0.7%）]。
综上，结构创新使得来罗西利在中国HR+晚期乳腺癌患者中能够更有效地抑制肿瘤生长，延长患者的PFS，并提高患者的生活质量。
03
肿瘤瞭望：随着来罗西利联合来曲唑方案在中国获批上市，您认为这一新方案将对HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗产生哪些深远影响？您如何看待这一新方案在未来临床实践中的应用前景？
胡夕春教授：HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%。尽管我国目前已有4种CDK4/6抑制剂可供患者选择，但这一患者群体仍存在未被满足的临床需求。例如，在使用CDK4/6抑制剂治疗时，患者可能面临中性粒细胞减少、静脉血栓、Q-T间期延长、肝毒性等不良反应，这些都是我们需要解决的问题。因此，临床上我们需要找到一种既有效、毒副反应又比较低的药物。而LEONARDA-2研究[2]和LEONARDA-1研究[1]的结果以及已报道的其他CDK4/6i相关研究显示[4-9]，来罗西利联合内分泌治疗在血液系统毒性、Q-T间期延长、静脉血栓等方面的安全性表现非常出色。
在指南规范和共识中，无论对于晚期一线治疗还是二线治疗，CDK4/6抑制剂都是HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗药物。来罗西利的获批上市，使我们的治疗选择更加丰富。来罗西利联合内分泌治疗作为更高效、安全的选择，为临床医生提供了更多方案。在考虑患者治疗方案时，来罗西利联合内分泌治疗是可以优先考虑的。
当然，要真正确定哪一种CDK4/6抑制剂是“最优选择”（me best），我们需要发起头对头研究。如果目前没有这样的临床研究，我们也希望通过真实世界的数据来进一步证明来罗西利是一种高效、安全的CDK4/6抑制剂。
参考文献：
1、Xu，Binghe et al.“Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2-locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy:LEONARDA-1 a phase III randomized trial.”Nature communications vol.16，1 716.16 Jan.2025，doi:10.1038/s41467-025-56096-2
2、Xichun Hu，et al.LEONARDA-2:Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2-advanced or metastatic breast cancer.2024 ASCO abstract 1052
3、Bisi，John E et al.“Preclinical development of G1T38:A novel，potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors.”Oncotarget vol.8，26(2017):42343-42358.doi:10.18632/oncotarget.16216
4、Finn，Richard S et al.“The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive，HER2-negative，advanced breast cancer(PALOMA-1/TRIO-18):a randomised phase 2 study.”The Lancet.Oncology vol.16，1(2015):25-35.doi:10.1016/S1470-2045(14)71159-3
5、Finn，Richard S et al.“Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.375，20(2016):1925-1936.doi:10.1056/NEJMoa1607303
6、Goetz，M P et al.“Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+，HER2-advanced breast cancer:final overall survival results of MONARCH 3.”Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology vol.35，8(2024):718-727.doi:10.1016/j.annonc.2024.04.013
7、Hortobagyi，Gabriel N et al.“Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.386，10(2022):942-950.doi:10.1056/NEJMoa2114663
8、Tripathy，Debu et al.“Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive，advanced breast cancer(MONALEESA-7):a randomised phase 3 trial.”The Lancet.Oncology vol.19，7(2018):904-915.doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4
9、Zhang，Pin et al.“Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer(DAWNA-2):a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.”The Lancet.Oncology vol.24，6(2023):646-657.doi:10.1016/S1470-2045(23)00172-9
胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
国际ABC 5-7 panelist
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市抗癌协会常务理事
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
获上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
京公网安备 11010502033352号