预计至2040年，全球前列腺癌发病率将翻倍，早期检测与治疗策略的优化成为公共卫生优先事项。欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）自1993年启动，旨在评估PSA（前列腺特异性抗原）筛查对前列腺癌死亡率的影响。此前16年随访显示筛查组相对死亡风险降低20%，但伴随过度诊断与过度治疗问题。近期，该研究于《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表最终分析结果，基于23年中位随访数据，全面评估了PSA筛查的长期获益-风险比，为制定基于风险的筛查策略提供关键依据。
编者按：预计至2040年，全球前列腺癌发病率将翻倍，早期检测与治疗策略的优化成为公共卫生优先事项。欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）自1993年启动，旨在评估PSA（前列腺特异性抗原）筛查对前列腺癌死亡率的影响。此前16年随访显示筛查组相对死亡风险降低20%，但伴随过度诊断与过度治疗问题。近期，该研究于《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表最终分析结果，基于23年中位随访数据，全面评估了PSA筛查的长期获益-风险比，为制定基于风险的筛查策略提供关键依据。
研究背景
全球人口老龄化推动前列腺癌死亡率预期持续上升，早期筛查策略优化迫在眉睫。欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）自1993年启动，旨在评估PSA筛查能否降低前列腺癌死亡风险。既往16年随访显示筛查可显著降低死亡率约20%，但存在过度诊断与过度治疗的问题。在筛查检测到的肿瘤中，有部分不太可能引起症状或导致死亡，对它们的过度诊断和过度治疗抵消了这一益处，从而降低了总体上的利益风险比。鉴于前列腺癌进展缓慢，且存在其他原因导致的死亡风险，现行指南不建议70岁以上或预期寿命不足15年的男性进行PSA筛查。然而，仍有高达40%的75岁及以上男性接受PSA检测。随着预设筛查周期结束超过十年，长期随访数据对于评估筛查效应的演变、明确停止筛查时机及持续受益人群具有重要意义。本报告为ERSPC统一队列主要终点的最终更新，系统评估PSA筛查的远期获益与风险。
研究方法
研究设计与受试者
ERSPC是一项多中心、随机研究，1993年于荷兰和比利时启动，瑞典、芬兰、意大利、西班牙和瑞士于1994–1998年间加入，法国两个中心于2000年和2003年加入。本研究的主要目的是评估干预组（由受邀参加筛查的参与者组成）与对照组（未接受任何干预）的前列腺癌死亡率。受试者为年龄50–74岁男性，各中心定义具体年龄范围，但均包含预设核心年龄段（55–69岁）。随机分组按1:1比例进行（芬兰除外，采用固定年筛查数8000例，其余为对照组，比例约1:1.5）。随机分组方法依当地法规分为两类：瑞典、芬兰和意大利采用知情前随机化（基于人群的Zelen设计有效性研究）；其他中心在知情同意后随机化（基于志愿者的疗效研究）。各中心均获得了本研究的伦理批准。
图1. 总体研究人群和核心年龄组的随机化
筛查方案
所有中心均采用PSA检测为主要筛查手段，并使用Hybritech检测系统进行标准化。PSA检测结果阳性患者接受经直肠超声引导下的系统性前列腺活检（活检时取出的活检组织数量从早期的6个增加到后期的12个）。大多数中心以PSA≥3.0 ng/mL为活检阈值；芬兰以PSA＞4.0 ng/mL为阳性，PSA水平在3.0–3.9 ng/mL需附加检查；意大利也采用4.0 ng/mL阈值，2.5–3.9 ng/mL需附加检查。核心年龄段受试者接受最少2次、最多8次筛查邀请，多数中心两次筛查间隔4年，瑞典和法国间隔2年，比利时间隔7年。根据不同中心的规定，筛查邀请的年龄上限在71–74岁之间不等。
研究终点
本研究的主要终点为前列腺癌死亡率。由不参与研究且不知分组情况的当地委员会使用标准化算法确定死因，以审查两组中所有被诊断为前列腺癌的男性的死亡情况。当地委员会无法达成共识时由国际死因委员会裁定。芬兰和瑞典在确认与委员会判定高度一致后采用死亡证明确定死因。次要终点为前列腺癌发病率，按欧洲泌尿外科学会风险分类进行分层。晚期前列腺癌定义为淋巴结或骨转移，或PSA＞100 ng/mL。所有受试者链接至国家癌症登记系统以追踪癌症诊断和总死亡率，数据每半年上报中央数据库。
研究结果
受试者特征
本次分析共纳入162,236例受试者，其中筛查组72,888例，对照组89,348例。随机分组的中位年龄60岁（四分位数间距57–64）。存活受试者中位随访时间为23年（四分位数间距22–23），全体受试者中位随访时间为21年（四分位数间距14–23）。筛查组受试者平均接受2次筛查，60,259例（83%）至少参加1次筛查。参加者中28%至少1次筛查阳性，PSA阳性后活检依从性为89%。
表1. 研究人群总体特征（不包括法国）及各中心特征
前列腺癌发病率
23年随访时，筛查组累积前列腺癌发病率为14%，对照组为12%，总体风险比为1.30。前列腺癌的绝对超额发病数为每1000人27例。按诊断时风险类别分层，风险比分别为：低风险2.14、中风险1.10、高风险0.95、晚期前列腺癌为0.66。
前列腺癌死亡率
筛查组23年时的累积前列腺癌死亡率为1.4%，对照组为1.6%，风险比为0.87。校正未参加者后，至少参加1次筛查者的风险比为0.84。纳入法国中心的敏感性分析显示，中位随访17年后风险比为0.84，与此前报道一致。前列腺癌死亡率的绝对风险降低为0.22%，对应需邀请筛查人数为456例，需诊断人数为12例，较16年随访时（需邀请筛查人数 628例，需诊断人数18例）显著改善。两组23年时的累积其他原因死亡率均为49%。
表2. 根据随访时间长度的前列腺癌死亡率
图2. A. 前列腺癌诊断发病率 B. 前列腺癌特异性死亡率 C.其他原因死亡率
额外分析
达筛查方案年龄上限时（中位72岁），筛查组72%（52,252例）和对照组75%（67,098例）受试者仍存活且未诊断前列腺癌。筛查组中，3,040例（5.8%）从未参加筛查，3,874例（7.4%）参加过1次筛查，13,554例（26%）参加过2次筛查，31,784例（61%）参加次数≥3。筛查干预结束后的中位随访时间为8年（四分位数间距5–12年）。
预设筛查结束后12年，未诊断受试者的累积前列腺癌死亡率筛查组为0.71%，对照组为0.87%，绝对风险降低0.17%。筛查结束后组间死亡风险比随时间逐渐升高，约在筛查年龄上限后6年置信区间上限超过1.0。
图3.前列腺癌导致的死亡风险比
(在未接受筛查诊断的男性中，超过预先设定的年龄上限后)
研究结论
本报告基于23年随访数据，证实PSA筛查可带来持续的前列腺癌死亡率降低（13%相对降低），且前列腺癌死亡率的绝对组间降低率随时间延长持续增加（23年时为0.22%，而16年时为0.14%），伴随超额发病率下降（27例/1000人 vs. 31例/1000人），绝对降低率的增加使得危害与益处之比相较于既往更为有利。然而，过度诊断及后续过度治疗仍为关键问题：仅16%的PSA检测结果升高，仅24%的活检确诊前列腺癌，这意味着大量检测和操作可能并非必要。筛查组低危癌检测量翻倍，凸显了过度诊断负担。
基于上述发现，未来筛查策略应进一步推荐风险分层，结合风险计算模型、MRI等工具将活检限定于确认高风险男性，以打破PSA升高与即刻活检的传统关联。多项正在进行的基于风险的随机筛查试验已显示可减少不必要活检和低危癌检出，同时维持高危癌检测率。此外，筛查频率的优化（如基线PSA极低或60岁时PSA ≤1 ng/mL者限制重复筛查）有助于平衡获益与危害。对于达筛查年龄上限的老年男性，鉴于前列腺癌死亡绝对风险低、竞争性死亡风险高，扩大筛查的边际获益有限，但预期寿命较长的个体可个体化考虑继续筛查。
▌参考文献：
Roobol MJ, de Vos II, Mansson M, et al. European Study of Prostate Cancer Screening 23-Year Follow-up. N Engl J Med. 2025;393(17):1669-1680.