DESTINY-Breast09（DB-09）作为十余年来首个头对头对比THP方案的III期临床试验，将HER2阳性晚期乳腺癌一线mPFS从“一年半时代”推入“三年半时代”。T-DXd+P组中位PFS达40.7个月，中国亚组ORR达95.5%、CR率21.6%。基于该研究结果，NMPA已批准其一线适应证，2026版《CSCO BC诊疗指南》将其列为H治疗敏感分层的II级推荐（1A类证据）。同时也使得HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗形成了T-DXd+P、THP与大小分子联合的“三足鼎立”新格局。基于此，肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授、新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授围绕DB-09研究的突破性数据、T-DXd+P方案的临床应用策略、不良反应规范化管理，以及ADC时代HER2阳性晚期乳腺癌全程管理的未来方向展开深度对话。
编者按：DESTINY-Breast09（DB-09）作为十余年来首个头对头对比THP方案的III期临床试验，将HER2阳性晚期乳腺癌一线mPFS从“一年半时代”推入“三年半时代”。T-DXd+P组中位PFS达40.7个月，中国亚组ORR达95.5%、CR率21.6%。基于该研究结果，NMPA已批准其一线适应证，2026版《CSCO BC诊疗指南》将其列为H治疗敏感分层的II级推荐（1A类证据）。同时也使得HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗形成了T-DXd+P、THP与大小分子联合的“三足鼎立”新格局。基于此，肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授、新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授围绕DB-09研究的突破性数据、T-DXd+P方案的临床应用策略、不良反应规范化管理，以及ADC时代HER2阳性晚期乳腺癌全程管理的未来方向展开深度对话。
《肿瘤瞭望》：DB-09研究是十余年来首个头对头挑战并成功超越THP方案的III期临床研究。T-DXd+P方案将中位PFS提升至40.7个月，较THP组的26.9个月延长了13.8个月，疾病进展或死亡风险降低44%；中国亚组表现尤为亮眼，ORR达95.5%，CR率达21.6%。请您从研究数据和临床实践两个维度，谈谈DB-09为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局带来了哪些根本性改变？
李曼 教授：DB-09是全球首个头对头挑战并成功超越THP方案的III期随机对照临床研究。研究结果显示，T-DXd+P组患者中位PFS达40.7个月，较THP组的26.9个月延长了13.8个月，疾病进展或死亡风险降低44%（HR 0.56，95%CI：0.44-0.71，P＜0.00001）。DB-09研究将HER2阳性乳腺癌患者一线治疗的mPFS从“一年半时代”直接推入“三年半时代”，打破了十余年来HER2阳性乳腺癌患者一线治疗PFS的天花板。
同时我们也看到，在DB-09研究中，T-DXd+P组在全人群中的客观缓解率（ORR）达85.1%，中位缓解持续时间（mDOR）达39.2个月。在中国亚组中T-DXd+P的表现更为突出，ORR高达95.5%，CR率达21.6%，为患者长期的生存带来了更好的获益。同时，亚组分析结果也显示，无论初诊/复发、HR状态、PIK3CA突变状态、基线脑转移、ECOG评分如何，T-DXd+P均展现出了一致的PFS获益。
△DB09研究预设亚组PFS分析（BICR）
DB-09是目前HP经治/双靶耐药人群中唯一头对头比较T-DXd+P与THP方案的III期临床研究。既往T-DXd主要用于HER2阳性乳腺癌二线及后线治疗，DB-09研究结果的公布将T-DXd+P方案推向一线，使患者在一线治疗中即可获得最强效的治疗方案，是“好药先用”的真实体现。DB-09研究入组人群中，约28.7%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，约8%的患者既往使用过帕妥珠单抗，入组人群更贴近中国临床实践。且DB-09要求既往（新）辅助治疗结束至晚期/转移性乳腺癌诊断的无病间期（DFI）＞6个月，而CLEOPATRA研究要求DFI＞12个月，因此DB-09纳入了更多既往接受HP治疗后快速进展的患者，即HP经治/双靶耐药人群；而CLEOPATRA研究启动较早，未纳入P经治复发人群。此类患者在THP方案下PFS获益有限，而T-DXd+P凭借ADC药物机制不受既往HP耐药影响，相对优势更为突出，为HP经治人群的精准分层治疗提供了新依据。
基于DB-09研究的结果，2026版《CSCO BC诊疗指南》在“曲妥珠单抗治疗敏感”分层中，将T-DXd+P列为II级推荐（1A类证据）。与此同时，今年8月NMPA正式批准T-DXd+P用于一线治疗不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，中国患者迎来与国际同步的全新治疗选择。
《肿瘤瞭望》：DB-09研究结果公布后，2026版CSCO BC诊疗指南在H治疗敏感分层中，将T-DXd+P列为II级推荐（1A类证据）。随着该方案在国内获批上市，中国患者迎来了与国际同步的全新治疗选择。当前，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗已形成THP方案、大小分子联合方案（曲妥珠单抗+吡咯替尼+多西他赛）与T-DXd+P方案“三足鼎立”的新格局。面对多样化的治疗选择，临床医生应如何基于患者特征做出最优决策？
赵兵 教授：DB-09研究让我们看到了T-DXd+P方案在全人群中的获益，奠定了“全人群适用”的循证医学证据：1、DB-09研究预设的亚组覆盖了初诊晚期vs复发晚期、HR阳性vs HR阴性、PIK3CA突变vs野生型、有无基线脑转移等关键分层，研究结果显示，所有亚组分析结果中T-DXd+P获益均优于THP。初诊和复发患者的HR值分别为0.49和0.63，HR+和HR-患者的HR值分别为0.61和0.52，有或无PIK3CA突变患者的HR值分别为0.52和0.57。这种“全人群一致获益”的特征，使T-DXd+P成为不受特定生物标志物限制的普适性方案。
2、PIK3CA突变人群的突破：CLEOPATRA研究亚组分析提示，PIK3CA突变患者对THP治疗方案疗效不佳，而DB-09研究中T-DXd+P在PIK3CA突变患者中展现出了较好获益（HR 0.52），弥补了THP方案在这一人群中的治疗短板。
3、亚洲/中国人群与全球数据高度一致：DB-09研究亚洲人群数据显示，T-DXd+P vs THP的mPFS分别为40.7个月和27.4个月（HR 0.55）；中国队列ORR达95.5%，整体获益与全球结果一致。
4、在HP经治人群中，T-DXd+P的相对优势更为突出：DB-09研究入组标准要求既往（新）辅助治疗结束至晚期/转移性乳腺癌诊断的DFI＞6个月，而CLEOPATRA研究要求DFI＞12个月，这意味着DB-09纳入了更多既往接受过HP治疗后快速进展的患者（双靶耐药人群）。T-DXd+P凭借ADC机制不受既往HP耐药的影响，可实现更优的PFS获益。
面对当前“三足鼎立”的治疗格局，我们应立足全人群证据，践行“好药先用”的治疗理念。DB-09研究的核心价值在于，T-DXd+P的获益并非局限于某一特定患者群体。DB-09研究纳入了初诊转移和既往接受（新）辅助抗HER2治疗后复发的患者，包括既往HP经治人群，与当前临床实践相符，具有较好的代表性。在不同临床亚组中，我们均观察到一致的PFS获益，包括初诊转移与复发患者、不同HR状态、不同PIK3CA突变状态等，体现了T-DXd+P在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的稳定疗效基础。
在此背景下，对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗患者，临床医生可以更加直接地选择T-DXd+P方案，无需因患者既往治疗背景或分子特征而过度调整治疗策略，从而提升临床决策的效率与规范性。这一方案的获批和《CSCO BC诊疗指南》的推荐，为临床提供了更为简洁、明确的决策路径，也使更多患者能够在一线治疗中即获得深度、持久的疾病控制。
当然，在T-DXd+P可及性不足或患者存在经济等因素限制的临床场景下，THP方案仍然是临床可选的标准治疗之一；对于需要口服TKI或对ADC药物存在禁忌的患者，大小分子联合方案亦可作为替代选择。但对于有条件的患者，一线治疗应优先考虑能够带来更多临床获益的强效方案，以实现更长久的疾病控制。
《肿瘤瞭望》：随着T-DXd+P方案获批并进入临床实践，除疗效之外，该方案治疗相关不良反应同样值得重点关注。请您结合临床实践经验及DB-09研究数据，为我们介绍该方案应用过程中应重点关注哪些不良反应，以及如何进行应对？
李曼 教授：ADC药物由抗体、连接子和细胞毒药物三部分构成，其不良反应谱与载荷类型密切相关。消化道反应（恶心、呕吐）、骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血）、乏力、脱发等，都是ADC类药物共有的常见不良反应。T-DXd+P方案中出现的不良反应，并非该方案独有，而是ADC类药物治疗中普遍存在的“类效应”。总体而言，T-DXd+P组与THP组相比，两组≥3级和严重不良事件发生率相似（54.9% vs 52.4%），T-DXd+P组停药率低于THP组（20.7% vs 28.3%），未观察到新的安全性信号。患者报告结局显示，T-DXd+P组与THP组患者总体耐受性相当，能够维持良好的生活质量。但治疗过程中，以下不良反应也值得关注：
△DB-09研究总体安全性分析（上）及可能与治疗相关的（由研究者评估的）发生率≥20%的TEAEs（下）
在所有需要关注的不良反应中，间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎是最值得临床重视的。需要特别强调的是，DB-09研究中中国人群ILD/非感染性肺炎发生率仅为6.8%，且均为1-2级，未发生≥3级事件。这一数据显著低于全球其他研究中T-DXd相关ILD的报告发生率。ILD可发生于治疗的第一年内，需全程保持警惕。T-DXd使用过程中应加强对ILD的监测，教育患者及时报告新发咳嗽、呼吸困难等症状，并告知患者即使无症状也应定期进行CT随访。对于ILD的管理，我们采用5S原则：定期筛查（Screen）、早期扫描（Scan）、患者与多学科团队协同（Synergise）、疑似即暂停用药（Suspend）、确诊后及时启动糖皮质激素（Steroids），以确保患者治疗安全。
DB-09研究提示，T-DXd+P治疗过程中也会出现消化道不良反应，但其引起的恶心、呕吐多属于轻症。在T-DXd使用前、后2～4天，应预防性使用止吐药。第一天可采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联方案，后续2-4天可以采用地塞米松和NK1受体拮抗剂进行恶心呕吐预处理，以更好地控制胃肠道不良反应。
值得关注的是，患者报告结局显示T-DXd+P与THP两组患者在总体耐受性方面无显著差异，绝大多数患者能够维持或改善身体功能，生活质量不受影响。在临床管理中，我们应重点关注患者报告结局，通过主动筛查和及时干预来管理不良反应。只有管理好患者的不良反应，才能让好药用得更久，患者生存时间更长，从而维持更好的生活质量。
《肿瘤瞭望》：T-DXd+P已获NMPA正式批准用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，并获得国内外权威指南一致推荐。请您展望一下，ADC时代HER2阳性晚期乳腺癌的全程管理将走向何方？
赵兵 教授：这一问题涉及我们经常讨论的HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的排兵布阵。DB-09研究入组患者覆盖初治/复发、HR±、PIK3CA突变、脑转移、HP经治等关键亚组，入组患者更贴近中国临床实践，且T-DXd+P方案疗效不受单一生物标志物限制，获益并非局限于某一特定患者群体。因此，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，临床医生在一线治疗中可以更直接地选择T-DXd+P方案，无需因患者既往治疗背景或分子特征而过度调整治疗策略。在T-DXd+P可及性不足或患者受经济等因素限制的临床场景下，THP方案仍是临床可选的标准治疗方案之一；对于需要口服TKI或对ADC药物存在禁忌的患者，大小分子联合方案亦可作为替代选择。
此外，DB-09研究提示，无论初治还是复发患者，均能从T-DXd+P方案中获得一致获益。因此，“好药先用”可带来更好的生存数据、更高的ORR、CR和更长DOR。DB-09研究中，T-DXd+P组mPFS达40.7个月，疾病进展或死亡风险降低44%（HR 0.56），中国亚组ORR达95.5%、CR率21.6%。深度缓解和PFS优势有望进一步转化为更高的OS获益。
其次，我们应关注患者耐药机制，从而指导二线及三线治疗。DB-09研究预设的PFS2分析显示，T-DXd+P组相较THP组呈现出明确的获益趋势，HR为0.60（P=0.00038）；T-DXd+P组的中位PFS2尚未达到，而THP组为36.5个月。这一结果提示，即使一线T-DXd+P治疗进展后，仍具有持续的疾病控制潜力，后续抗HER2治疗并非“无效可选项”。真实世界研究同样支持这一判断。因此，二线应基于耐药机制进行抗HER2药物治疗选择，包括HER2表达丢失/异质性、PI3K/AKT/mTOR旁路激活、免疫微环境改变等耐药机制。可选不同载荷ADC（瑞康曲妥珠单抗、博度曲妥珠单抗）、TKI联合方案或临床试验；一线若未用T-DXd，二线T-DXd仍为I级推荐。三线治疗我们更应强调药物机制互补和个体化治疗，并应结合患者脑转移状态、HR状态、体能状态，选择ADC、TKI、内分泌联合靶向、局部治疗或临床试验。
总之，ADC时代患者的全程管理应以精准分层和耐药机制为核心，优化“一线强效先行、二线换药序贯、后线多元补充”的理念，同时做好ILD等不良反应全周期管理，探索维持降阶梯策略，最终帮患者实现更长OS与更优生活质量。
参考文献
[1]、Sara M. Tolaney, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO.
[2]、Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, et al. Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;394(6):551-562. doi:10.1056/NEJMoa2508668
[3]、Takano T, et al. 88MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of Asian patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): A DESTINY-Breast09 analysis.2025ESMO Asia .
[4]、Rimawi M, et al. RF6-07 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with HER2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): patient-reported outcomes (PROs) from the DESTINY-Breast09 study. SABCS 2025.
李曼 教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
I期临床试验病房主任
辽宁省特聘教授、辽宁省百万人才百人层次
中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
赵兵 教授
新疆医科大学附属肿瘤医院
党委委员，副院长
乳腺内科 主任医师，教授，肿瘤学博士，博士研究生导师
新疆医科大学校级“教学名师”
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会委员
新疆抗癌协会副理事长
新疆医学会肿瘤学分会副主任委员
《JCO》中文版 乳腺专刊 青年编委
新疆抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员