生殖细胞肿瘤总体发病率较低，但在青少年和年轻人群中并不少见，男女均可发病，其中男性更为常见。生殖细胞肿瘤多原发于性腺，纵隔、腹膜后、颅脑等部位也可出现。其在美国治愈潜力较高，但国内数据相对缺乏，大部分患者因首诊分散于不同学科、早期治疗与随访不够规范、以及一线顺铂为基础化疗强度不足而逐步走向复发难治。因此，尽早识别高危人群、把握规范挽救治疗时机，并以精细化支持治疗保障后续治疗连续性，是影响患者长期获益的关键。本期“例例新生”栏目，山东省肿瘤医院朱栋元教授和徐菁教授结合一例难治性睾丸生殖细胞瘤病例，系统回顾了患者从术后复发、多线耐药，到外周造血干细胞移植支持下大剂量化疗（PBSCT-HDCT）获得突破，再到后续精准治疗和升白管理优化的完整路径，呈现了少见肿瘤专病专治与全程管理的重要价值。
编者按：生殖细胞肿瘤总体发病率较低，但在青少年和年轻人群中并不少见，男女均可发病，其中男性更为常见。生殖细胞肿瘤多原发于性腺，纵隔、腹膜后、颅脑等部位也可出现。其在美国治愈潜力较高，但国内数据相对缺乏，大部分患者因首诊分散于不同学科、早期治疗与随访不够规范、以及一线顺铂为基础化疗强度不足而逐步走向复发难治。因此，尽早识别高危人群、把握规范挽救治疗时机，并以精细化支持治疗保障后续治疗连续性，是影响患者长期获益的关键。本期“例例新生”栏目，山东省肿瘤医院朱栋元教授和徐菁教授结合一例难治性睾丸生殖细胞瘤病例，系统回顾了患者从术后复发、多线耐药，到外周造血干细胞移植支持下大剂量化疗（PBSCT-HDCT）获得突破，再到后续精准治疗和升白管理优化的完整路径，呈现了少见肿瘤专病专治与全程管理的重要价值。
病例简介
患者青年男性，既往体健。2018年1月31日行右侧睾丸根治性切除术。2018年2月9日术后病理诊断提示混合型生殖细胞瘤（70%胚胎性癌、30%精原细胞瘤），分期pT1bN0M0Sx，I期。术后未接受辅助治疗。
2020年9月复查PET/CT提示纵隔、双侧膈肌脚及腹膜后多发淋巴结转移。后续病程中HCG持续升高，并逐步出现双肺多发转移，提示疾病生物学行为活跃、进展迅速。
诊断与疾病评估
结合既往病史、病理类型、肿瘤标志物动态变化及影像学评估，患者属于复发难治性生殖细胞肿瘤，且在后续治疗过程中逐渐表现出铂类耐药特征。患者疾病负荷高，肿瘤累及纵隔、腹膜后及双肺等多个部位，后续多线治疗中HCG持续升高，提示肿瘤控制难度大。
抗肿瘤治疗经过
患者复发后先接受BEP方案5周期，疗效评价部分缓解(PR)，后续追加EP方案1周期。2022年1月20日针对纵隔肿大淋巴结行放射治疗；2022年12月行腹膜后淋巴结清扫术，病理诊断提示混合性生殖细胞肿瘤转移。
此后患者HCG持续升高，先后于不同医院接受TP方案4周期、GEM+L-OHP方案2周期、IE方案1周期及安罗替尼联合依托泊苷等多线治疗，但既往治疗中常规化疗剂量强度不足，5线治疗后疾病仍持续进展。
2024年1月18日，患者因双肺多发转移、疗效评价PD转至我院就诊。考虑其既往已对常规剂量化疗表现出耐药，但患者年轻、重要脏器功能尚可，仍具备进一步强化治疗条件，经综合评估后认为，外周造血干细胞移植支持下大剂量化疗(PBSCT-HDCT)仍可能为其带来新的治疗机会，遂进入下一步挽救治疗阶段。
在铂类耐药背景下，患者接受PBSCT-HDCT治疗：先行白蛋白紫杉醇+异环磷酰胺诱导化疗并完成干细胞采集，随后在干细胞回输支持下进行依托泊苷+卡铂大剂量化疗3周期。治疗后双肺转移及部分高代谢病灶明显缩小，HCG降至正常，疗效评价PR(如下图)。
后续患者仍经历残留病灶放疗、口服依托泊苷维持治疗，以及再次进展后的多线精准治疗探索，包括抗体偶联药物联合免疫检查点抑制剂获得再次PR，后续再进展后接受多柔比星脂质体+异环磷酰胺+达卡巴嗪（MAID）联合免疫检查点抑制剂治疗，再次取得PR。
预防性升白治疗经过
在后续MAID方案治疗过程中，由于该方案属于FN高风险方案，患者首先接受了聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子进行二级预防。
然而在首次MAID化疗后，第10天患者仍出现白细胞II度和中性粒细胞III度减低，提示在高强度、多线治疗背景下，即使已进入二级预防路径，既往PEG-G-CSF策略对该患者的保护仍显不足。
基于这一真实不良反应事件，第2次MAID化疗后，结合患者既往骨髓储备、治疗强度及实际血象变化，将长效升白针策略由PEG-G-CSF调整为阿格司亭α。调整后患者仅出现白细胞和中性粒细胞I度减低，骨髓抑制程度较前明显减轻，为后续治疗连续实施提供了更有力的支持。
这一前后对照提示，高风险、多周期治疗患者的升白管理不能停留在“是否已经用了长效G-CSF”，而应进一步关注“当前制剂是否真正匹配患者风险、是否能够在关键时间窗提供更稳定保护”。
病例小结
本例患者为年轻男性复发难治性睾丸生殖细胞瘤，多线治疗后仍持续进展，后在PBSCT-HDCT支持下获得阶段性PR，并在后续精准治疗中再次多次争取到疾病控制机会。病例充分提示：对于高危生殖细胞肿瘤患者，一线足量化疗、规范挽救治疗及尽早识别适合PBSCT-HDCT的人群非常关键。与此同时，在后续高强度化疗中，规范应用粒细胞刺激因子并根据不良反应动态优化支持治疗策略，是保障多线治疗连续性的重要基础。
专家点评
01
《肿瘤瞭望》：朱主任，为何说这例病例具有很强的代表性？
朱栋元 教授：我认为这是一例非常典型的青年男性生殖细胞肿瘤病例。患者病理类型复杂，既往为睾丸混合型生殖细胞瘤（胚胎性癌与精原细胞瘤混合），随后在复查中出现纵隔、腹膜后及双肺等多部位转移，同时伴有HCG显著升高，提示可能混合绒毛膜癌成分，充分体现了病理类型与血清学标志物结合判断疾病演变的重要性。
这个病例的代表性，首先体现在它比较完整地呈现了生殖细胞肿瘤从早期治疗不足，到后续复发、耐药，再到多线挽救和高强度治疗的全过程。其次，也反映了国内临床中的现实问题：生殖细胞肿瘤病种分散在泌尿外科、胸外科、妇科、肿瘤内科等多个学科，规范化诊疗和专病专治意识仍有待提升。
从这个病例看，早期未行辅助治疗以及一线化疗剂量不足，是后续耐药和疾病持续进展的重要原因之一。因此，它不仅是一例少见肿瘤病例回顾，也在提醒我们：对于这类潜在治愈率很高的肿瘤，越早规范化治疗，越有机会为患者争取更好的长期结局。
02
《肿瘤瞭望》：这例患者在铂类耐药背景下接受PBSCT-HDCT后获得了阶段性PR。请您谈谈，大剂量化疗在晚期生殖细胞肿瘤中的价值体现在哪里？哪些患者更可能从中获益？
朱栋元 教授：这例患者最关键的治疗转折点，就是在铂类耐药、多线治疗后，仍然从PBSCT-HDCT中获得了阶段性PR，并为后续局部治疗和系统治疗争取到了新的窗口。这一点非常重要，因为对于中晚期生殖细胞肿瘤而言，即便在常规剂量化疗失败后，仍然有一部分患者可能通过高剂量化疗联合干细胞回输支持重新获得疾病控制机会。
我科从2020年开始展开这项工作，从本中心经验看，外周血干细胞移植支持下大剂量化疗的临床价值是明确的。
更可能获益的人群主要为一线铂类治疗后复发但体能状态尚好的患者。越早在合适人群中应用，越可能把治愈机会重新拉回来。
03
《肿瘤瞭望》：从这例患者的后续治疗和不良反应管理来看，您如何理解“规范应用粒细胞刺激因子，做到全程管理”的意义？病例中二级预防由PEG-G-CSF更换为阿格司亭α，又给我们带来了哪些启发？
朱栋元 教授：这例患者除了肿瘤治疗本身很复杂之外，另一个非常重要的特点，就是后续治疗强度高、周期长、骨髓储备持续受到挑战。在这种背景下，支持治疗绝不是附属问题，而是能否把后续治疗真正做下去的重要保障。
病例中已经提示，在MAID这类FN高风险方案下，患者在二级预防阶段首先应用PEG-G-CSF后，化疗第10天仍出现白细胞II度和中性粒细胞III度减低；而第2次化疗后调整为阿格司亭α后，白细胞和中性粒细胞仅出现I度减低。这个变化非常有临床意义，因为它说明高风险、多线治疗患者的升白管理不能简单停留在“有没有用药”，而要进一步关注“用药是否真正匹配患者风险、是否足以在关键时间窗提供保护”。
进一步结合阿格司亭α的Ⅲ期临床研究结果来看，其多周期使用优势值得关注。研究显示，阿格司亭α在第1周期4级中性粒细胞减少持续时间方面达到对照非劣；在第2到第4周期，4级中性粒细胞减少持续时间和发生率进一步下降；所有周期中3/4级中性粒细胞减少发生率较对照组最高降幅可达42.4%，尤其第2到第4周期FN发生率更快降至0。这提示它的价值不只是首周期起效，而是在后续多个周期中持续提供更稳定的保护。
如果结合本例患者的实际变化来理解，阿格司亭α在这里体现出的优势，正是更符合多周期、高强度治疗背景下的支持需求：一方面，在更换后患者骨髓抑制程度较前减轻，提示其保护更充分；另一方面，这种保护并不是依赖一次性的短暂刺激，而是更贴近后续周期持续、稳定、可衔接的管理目标。
所谓全程管理，我理解至少包括四个层面：第一，治疗前就要识别FN高危方案和高危患者；第二，治疗过程中要结合血象、感染风险和既往治疗强度进行动态评估；第三，在后续周期中根据实际不良反应及时优化升白策略；第四，要把支持治疗目标放在保障抗肿瘤治疗连续性上，而不仅仅是纠正一次实验室异常。对少见肿瘤患者而言，这一点尤其重要，因为这类患者往往已经经历多线治疗、肿瘤负荷大、骨髓储备差，每一次治疗机会都非常宝贵。支持治疗如果做得好，意义并不只是减少一次粒缺，而是让患者能够继续接受后续可能带来获益的治疗。
朱栋元 教授
山东省肿瘤医院
山东省肿瘤医院少见肿瘤科科主任
主任医师、肿瘤学博士
中国抗癌协会多原发与不明原发肿瘤整合康复专委会副主委
山东省罕见病协会少见肿瘤分会主任委员
山东省医学会罕见病分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
山东省医师协会罕见病专委会副主委
山东省转化医学学会罕见病分会副主委
徐菁 教授
山东省肿瘤医院
山东省肿瘤医院少见肿瘤科主治医师
山东省医学会罕见疾病分会肿瘤学组委员兼秘书
中国医药教育协会罕见病专委会委员
山东省罕见疾病协会少见肿瘤分会委员
山东省抗癌协会核医学分会委员
山东临床肿瘤学会前列腺癌专委会委员