人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，经曲妥珠单抗一线方案治疗进展后，临床可选治疗方案有限。国际多中心III期DESTINY-Gastric04研究为德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗提供了充分的循证证据。基于该研究成果，我国率先在全球批准T-DXd单药用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃/胃食管结合部腺癌患者，成为当前中国首个且唯一获批用于HER2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌二线治疗的ADC药物。与此同时，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》重磅更新，新增T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗的HER2高表达（IHC3+或2+且FISH+）的晚期胃癌二线治疗为I级推荐（1A类证据），填补了长达十余年的靶向治疗临床空白[1]。本文结合多项临床试验数据，梳理T-DXd的安全特征、不良反应规律与标准化管理策略，为临床规范用药提供循证支撑。
编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，经曲妥珠单抗一线方案治疗进展后，临床可选治疗方案有限。国际多中心III期DESTINY-Gastric04研究为德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗提供了充分的循证证据。基于该研究成果，我国率先在全球批准T-DXd单药用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃/胃食管结合部腺癌患者，成为当前中国首个且唯一获批用于HER2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌二线治疗的ADC药物。与此同时，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》重磅更新，新增T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗的HER2高表达（IHC3+或2+且FISH+）的晚期胃癌二线治疗为I级推荐（1A类证据），填补了长达十余年的靶向治疗临床空白[1]。本文结合多项临床试验数据，梳理T-DXd的安全特征、不良反应规律与标准化管理策略，为临床规范用药提供循证支撑。
《CSCO胃癌诊疗指南2026》对HER2阳性胃癌的二线推荐方案
PART.1
T-DXd的分子结构特征与临床定位
T-DXd是靶向HER2的抗体偶联药物，由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解四肽连接子以及强效拓扑异构酶I抑制剂载荷DXd组合而成，特殊的分子结构使其具备高药物抗体比、旁观者杀伤效应等特性。临床研究证实，其抗肿瘤活性优于传统化疗与早期抗体偶联药物。DESTINY系列多项研究逐步明确了该药的临床价值，DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02率先验证了该药物在后线治疗中的疗效，而全球III期DESTINY-Gastric04研究最终确立其二线治疗的标准地位[2,3,4]。
DESTINY-Gastric04研究共纳入494例经曲妥珠单抗治疗后进展、病理确诊HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者，头对头对比T-DXd与雷莫芦单抗联合紫杉醇方案的疗效与安全性。该研究证实，T-DXd可显著延长患者生存获益：T-DXd组中位总生存期（OS）达14.7个月，对照组为11.4个月（HR=0.70，95%CI：0.55~0.90，P=0.004）；中位无进展生存期（PFS）6.7个月，优于对照组5.6个月（HR=0.74，95%CI：0.59~0.92，P=0.007）。长期生存层面，T-DXd组6个月、12个月、24个月OS率分别为83.5%、57.6%、29.0%，对照组对应数据为74.4%、48.9%、13.9%。此外，T-DXd组客观缓解率达44.3%，中位缓解持续时间7.4个月，相较对照组29.1%的客观缓解率、5.3个月的中位缓解持续时间优势显著。胃癌患者使用T-DXd的标准剂量为6.4mg/kg，每3周完成一次静脉输注，治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者主动终止治疗。
PART.2
T-DXd二线治疗的整体安全谱与不良反应特征
整体来看，T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌的安全性可控，主要不良反应集中在血液学毒性、胃肠道反应等，相较于铂类、紫杉醇类传统化疗，外周神经病变发生率更低，整体耐受性更具优势[2,5]。
DESTINY-Gastric04安全性数据显示，T-DXd组不良事件、严重不良事件发生率与对照组相近，因不良反应停药及剂量调整的比例更低，体现出良好的整体耐受性。DESTINY-Gastric02欧美人群研究、DESTINY-Gastric06中国人群研究进一步补充了不同地域的安全数据，各地区不良反应类型基本一致，全程未出现非预期新发安全信号[2,4,6,7]。
血液学毒性是T-DXd最常见的不良反应，大多出现在治疗前2~3个周期，且具备可逆性。DESTINY-Gastric04中，≥3级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少发生率分别为28.7%、13.9%、8.6%，与对照组相比呈现中性粒细胞减少更低、血小板减少略高、贫血水平相近的特点。DESTINY-Gastric01后线研究也证实血液学毒性为该药常见不良反应，对应≥3级中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少发生率分别为51%、38%、21%。针对中国人群的DESTINY-Gastric06研究中，上述三类≥3级血液毒性发生率为25.3%、24.2%、20.0%，与全球数据趋势相符[3,4,5,6]。
胃肠道反应以轻度为主，3级及以上比例较低，临床干预难度小。DESTINY-Gastric04数据显示，恶心、呕吐、腹泻、食欲下降发生率分别为44.3%、20.1%、25.8%、29.1%，对应≥3级不良反应发生率依次为4.9%、2.9%、1.2%、2.0%。此外，乏力、转氨酶升高多为轻度表现；心脏不良反应以左心室射血分数下降为主，发生率偏低，临床试验将基线左心室射血分数≥50%设为入组标准，研究期间未出现心力衰竭病例。外周神经病变发生率远低于传统化疗，是该药突出的安全优势[4,5]。
此外，间质性肺病（ILD）也是临床重点监测指标，各项研究中该不良反应以轻症为主，重症及死亡病例占比极低。DESTINY-Gastric04中药物相关ILD总发生率为13.9%，仅出现1例3级病例，无4/5级事件。DESTINY-Gastric01中ILD发生率约10%，并出现1例药物相关死亡。DESTINY-Gastric06中ILD发生率仅3.2%，且均为轻症。基于多项T-Dxd单药研究的汇总数据显示，ILD中位发病时间约5.4个月，绝大多数病例在用药12个月内出现[2,3,4,6]。
PART.3
T-DXd不良反应全流程标准化管理策略
临床实践中，T-DXd的安全管理应贯穿治疗全程，坚持预防为先、早期识别、分级处置与动态评估，通过基线全面筛查、治疗中定期监测、不良反应分级干预和个体化剂量调整，建立覆盖用药全周期的标准化管理模式[2,5]。
用药前基线评估与患者筛选是规避严重不良反应的关键。有需糖皮质激素治疗的ILD/非感染性肺炎病史、筛选阶段确诊活动性ILD/非感染性肺炎的患者，需充分权衡治疗获益与肺部风险后谨慎选用；存在肺部基础疾病的患者用药全程需密切监测呼吸道症状与胸部影像学变化。基线需完善胸部高分辨率CT与血氧饱和度检查，并向患者普及ILD相关症状，同时完成血常规、肝肾功能检测，高龄、合并多种基础疾病的患者，可结合ECOG评分制定个体化监测方案。
治疗期间需执行常态化监测。血常规检测覆盖全治疗周期，每个治疗周期需常规检查，治疗早期可适当增加监测频次，并根据血细胞异常情况开展对应支持治疗。肺部监测为核心工作，需定期复查胸部CT，全程持续问询患者呼吸道相关症状，治疗前12个月作为ILD高发阶段需重点关注，一旦发现影像学可疑间质改变，需立即停药并开展综合评估[2]。临床还需定期复查心脏功能与肝肾功能，若左心室射血分数较基线明显下降（降幅＞20%），或绝对值降至40%及以下，需暂停用药并评估心功能[5]。
临床需依据不良反应分级开展针对性干预。ILD 1级患者需停药考虑使用糖皮质激素，症状与影像学表现完全缓解后，可评估恢复用药或减量；2级及以上ILD患者需永久停药，使用足量糖皮质激素治疗并长期随访，3/4级患者需住院开展强化治疗与多学科协作[2]。出现1~2级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等血液学毒性时，可开展对症支持治疗，无需延迟或中断给药；发生3级中性粒细胞减少、贫血时，延迟给药至血象恢复至≤2级后维持原剂量；发生3级血小板减少，若7天内缓解至≤1级可维持原剂量，缓解时长超过7天则需降低一个剂量水平；出现4级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少均需延迟给药，待血象恢复达标后降低一个剂量水平；若反复出现4级血液毒性，需评估永久停用本品[2]。T-DXd属于中度致吐药物，临床需提前使用止吐方案预防胃肠道反应，重度腹泻患者需补液纠正电解质紊乱并暂停用药。乏力、轻度肝功能异常以对症处理为主，症状持续加重时再评估用药方案[5]。
参考文献：
1、中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026.
2、Jubashi A, Nakayama I, Shitara K. Trastuzumab deruxtecan in the treatment of HER2-positive gastric cancer: a comprehensive review. Future Oncol. 2025;21(30):4043-4056. doi:10.1080/14796694.2025.2589996
3、Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413
4、Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
5、徐晓晶,余一祎,刘青,等.胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略[J].临床肿瘤学杂志,2023,28(8):751-759
6、Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
7、Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756. doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2
崔越宏 教授
复旦大学附属中山医院肿瘤内科行政副主任，主任医师
上海市抗癌协会第一届抗肿瘤药物安全管理专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
上海市中西医结合学会第三届循证医学专业委员会副主任委员
上海市医学会肿瘤学分会胃肠肿瘤学组委员兼秘书
上海市抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会第七届胃癌专业委员会委员
第二届“人民好医生-金山茶花计划”胃癌领域杰出贡献专家
主持国自然面上项目1项，上海市自然科学基金面上项目2项，科技部国家重点研发计划项目子课题骨干