《肿瘤瞭望》邀请乳腺癌知名专家带来“第九命运交响曲·杏林三重奏”系列解读报告。本期解读中,浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授在ASCO大会现场接受我们的采访,挖掘DB-09研究的亮点数据,共同见证T-DXd改写HER2+ABC一线治疗标准。
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编者按:德曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan,T-DXd)作为新一代HER2抗体偶联药物,不断扩展治疗边界并前移治疗线序。在刚刚落幕的2025年ASCO大会上公布的DESTINY-Breast09研究(DB-09研究),是首个成功挑战HER2阳性晚期乳腺癌(HER2+ABC)一线治疗标准THP(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛)的III期临床研究,T-DXd联合帕妥珠单抗(T-DXd+P)以长达40.7个月的无进展生存期(PFS)刷新了HER2+ABC一线治疗PFS的历史记录。为传递前沿进展、紧跟学术动态,《肿瘤瞭望》邀请乳腺癌知名专家带来“第九命运交响曲·杏林三重奏”系列解读报告。本期解读中,浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授在ASCO大会现场接受我们的采访,挖掘DB-09研究的亮点数据,共同见证T-DXd改写HER2+ABC一线治疗标准。
01
《肿瘤瞭望》:万众瞩目的DB-09研究获得了阳性结果,T-DXd成功挑战当前一线治疗THP双靶方案。您如何评价该研究中T-DXd+P一线治疗的疗效和安全性?
陈益定教授:DB-09无疑是本次ASCO大会乳腺癌领域最受关注的重磅研究之一。研究公布后,大会现场的掌声经久不息。此前的DB-03研究已经刷新了HER2+mBC二线治疗的“天花板”,而这次DB-09研究又创造了一线治疗PFS获益的“历史新高”。
首先在主要终点方面,盲态独立评审中心(BICR)评估T-DXd+P组的中位PFS长达40.7个月,相较于THP组(26.9个月)显著延长13.8个月,疾病进展或死亡风险显著降低44%(HR 0.56,95%CI:0.44~0.71,P<0.00001)。长达40.7个月的中位PFS,是目前HER2+ABC一线治疗III期研究的最长PFS,意味着患者可以通过此方案可获得长期的疾病控制,有望实现高质量的长期生存。而在研究者评估的PFS中,T-DXd+P组显著延长了20个月(40.7 vs 20.7个月,HR 0.49,95%CI:0.39~0.61,P<0.00001)。
△DB-09研究:BICR和研究者评估的PFS
亚组分析显示,不同患者均有一致的PFS获益。基线患者有超过43%的患者接受过(新)辅助治疗,有大约30%的患者存在PIK3CA突变,有大约54%的患者为HR+(即三阳性乳腺癌);而亚组显示初诊(HR 0.49)或复发(HR 0.63)患者、HR+(HR 0.61)或HR-(HR 0.52)患者、有(HR 0.52)或无PIK3CA突变(HR 0.57)患者均有一致的PFS获益。
△DB-09研究:BICR评估的PFS亚组分析
OS尚未成熟(成熟度16%),目前已显示有一定的获益趋势(HR 0.84)。在后线抗HER2治疗非常丰富的情况下,OS阳性结果难度较大,目前多数此类研究中OS并非主要终点。但从此次报道的PFS2结果来看,T-DXd+P组和THP组分别为未达到和36.5个月,风险显著降低40%(HR 0.60,95%CI:0.45~0.79,P=0.00038)。
△DB-09研究:研究者评估的PFS2
从近期疗效来看,T-DXd+P具有强效持久的肿瘤缓解效果。T-DXd+P组的ORR高达85.1%,高于THP组的78.6%;其中T-DXd+P组的完全缓解(CR)率相较于THP组提高了1倍(15.1%vs 8.5%);两组的中位持续缓解时间(DoR)分别为39.2个月和26.4个月。这些数据再次证实了T-DXd具有强大的肿瘤退缩作用,优化传统化疗方案。尤其对于需要快速控制肿瘤的高瘤负荷患者而言,T-DXd能够起到“立竿见影”的效果,大大增强医生和患者的治疗信心。
△DB-09研究:BICR评估的ORR和DoR
安全性方面,在治疗持续时间更长(21.7 vs 16.9个月)的情况下,T-DXd+P组和THP组≥3级的治疗期间不良事件(TEAEs,54.9%vs 52.4%)、严重TEAE(27.0%vs 25.1%)发生率相当。这些研究药物的不良事件谱与既往报道一致。值得注意的是,T-DXd+P组的血液毒性低于THP组,≥3级中性粒细胞减少(23.9%vs 33.2%)、白细胞减少(4.5%vs 17.5%)发生率均低于THP组。在特殊不良事件方面,T-DXd+P组的间质性肺病/非感染性肺炎(ILD/p)与既往报道相似,任意级别事件率为12.1%(共46例),但大多数(44/46)为1-2级轻度事件,仅有2例(0.5%)5级事件,没有3-4级事件;此外,T-DXd+P并未增加心脏毒性,两组的不同级别左心功能不全发生率均相似。
△DB-09研究:研究者评估的常见治疗相关TEAEs
02
《肿瘤瞭望》:随着DB-09研究的数据公布,您认为T-DXd将如何进一步影响HER2+晚期乳腺癌的临床实践?
陈益定教授:首先,DB-09是第一个成功挑战当前THP曲帕双靶方案的III期临床试验,此前报道的III期PHILA研究中,PyHT(吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛)挑战的“对手”则是更早前的单靶HT方案(曲妥珠单抗+多西他赛)。可以预见,DB-09报道阳性结果后,国内外临床实践的一线标准治疗将真正迎来变革。
再者,从DB-09研究设计来看,提供了更加丰富的、简化的一线治疗选择。无论是传统标准的THP方案,还是新近报道的PyHT方案,均为含化疗的至少三药联合方案,而DB-09研究简化至T-DXd单药或联合帕妥珠单抗的两药联合方案,均为“无化疗”方案。T-DXd单药组预计会在PFS最终分析时揭盲,我们对此充满期待。
从DB-09的研究结果来看,T-DXd+帕妥珠单抗一线治疗取得了超长PFS,不仅创造了新的历史记录,更重要的是使HER2+ABC成为可以长期控制的“慢性病”,患者能够长期处于生活质量更好的疾病控制状态,而且有望在后续治疗中接受更多其他新型治疗方案,晚期患者十年生存将不再是“遥不可及的梦”。
03
《肿瘤瞭望》:T-DXd在HER2+乳腺癌领域的治疗线序不断前移,您对其在早期治疗领域的治疗应用有怎样的期待?
陈益定教授:T-DXd的药物机制优化,使其相较化疗有增效减毒的优势,早期治疗的疗程相对晚期治疗更短,这种优势可能会体现得更明显。因此我们非常希望能够继续将T-DXd前移至乳腺癌早期治疗。据报道,T-DXd新辅助治疗的DESTINY-Breast11研究已获得阳性结果,并将在今年的国际会议上公布数据。这项研究提供“去蒽环”乃至“无化疗”的新辅助治疗方案,有望进一步改变临床实践。
另一项是DESTINY-Breast05研究,则是针对新辅助治疗后未达到pCR的高危患者,采用T-DXd作为强化辅助治疗。我们中心也参加了DB-05研究,从目前的研究用药来看,入组患者接受T-DXd辅助治疗的过程非常顺利,安全性非常好,并且表现出更好的获益趋势。当然,我们也在收集研究治疗期间的不良事件,包括大家比较关心的ILD/p特殊不良事件,而我们中心的T-DXd治疗患者目前还没有发生ILD/p事件,相反对照组中T-DM1对血小板的影响更令我们担忧。DB-03研究已经在晚期二线治疗成功挑战T-DM1,我们非常希望在DB-05研究中,T-DXd能够再次成功挑战T-DM1,使更多乳腺癌患者获得治愈希望。
▌参考文献:
[1]Sara Tolaney,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.J Clin Oncol 43,2025(suppl 17;abstr LBA1008)
[2]Slamon DJ,Leyland-Jones B,Shak S,Fuchs H,Paton V,Bajamonde A,et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.N Engl J Med 2001;344(11):783e92.
[3]Swain SM,Kim SB,Cortés J,et al.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA study):overall survival results from a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2013;14(6):461-471.doi:10.1016/S1470-2045(13)70130-X
[4]Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer(PHILA):randomised,double blind,multicentre,phase 3 trial.BMJ.2023;383:p2665.Published 2023 Nov 16.doi:10.1136/bmj.p2665
[5]von Minckwitz G,Huang CS,Mano MS,et al.Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2019;380(7):617-628.doi:10.1056/NEJMoa1814017
陈益定教授
浙江大学医学院附属第二医院,主任医师,乳腺外科主任,博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委