目前已有三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可用于治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），包括克唑替尼（第一代）、阿来替尼和布格替尼（第二代）以及洛拉替尼（第三代）。每一代ALK-TKI都可延长无进展生存期（PFS），提高了颅内活性，但也会产生新的药物毒性。在2024年，CROWN试验5年更新发布，尽管洛拉替尼具有独特的毒性特征和更高的≥3级不良事件发生率，但长期临床结果令人信服。目前存在的一个争议是，考虑到CROWN研究中洛拉替尼的疗效及其与第二代ALK抑制剂的毒性差异，临床医生能否在一线治疗中使用洛拉替尼？加州大学欧文分校Chao Family综合癌症中心的胸部肿瘤学家Cathleen Park，MD和Misako Nagasaka，MD，PhD针对这一问题分享见解。
目前已有三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可用于治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），包括克唑替尼（第一代）、阿来替尼和布格替尼（第二代）以及洛拉替尼（第三代）。每一代ALK-TKI都可延长无进展生存期（PFS），提高了颅内活性，但也会产生新的药物毒性。在2024年，CROWN试验5年更新发布，尽管洛拉替尼具有独特的毒性特征和更高的≥3级不良事件发生率，但长期临床结果令人信服。目前存在的一个争议是，考虑到CROWN研究中洛拉替尼的疗效及其与第二代ALK抑制剂的毒性差异，临床医生能否在一线治疗中使用洛拉替尼？加州大学欧文分校Chao Family综合癌症中心的胸部肿瘤学家Cathleen Park，MD和Misako Nagasaka，MD，PhD针对这一问题分享见解。
Cathleen Park，MD
加州大学欧文分校Chao Family综合癌症中心
Misako Nagasaka，MD，PhD
加州大学欧文分校Chao Family综合癌症中心
目前已有三代不同的ALK-TKI用于治疗晚期ALK阳性NSCLC患者。2011年，克唑替尼成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ALK-TKI，后来成为ALEX和ALTA-1L试验中的对照方案；随后两种第二代ALK-TKI（阿来替尼和布格替尼）获得批准。[1-5]根据CROWN试验的结果，第三代ALK-TKI洛拉替尼已获批用于一线治疗。[6，7]随着ALK抑制剂的迭代更新，我们见证了新药物带来的PFS延长，颅内活性增强，也看到了不同的毒性特征。
无进展生存
在CROWN的5年更新数据中，洛拉替尼继续在晚期ALK阳性NSCLC患者中展示出突出的长期临床结果。中位PFS尚未达到，但与克唑替尼相比，洛拉替尼显著改善了PFS，风险比（HR）为0.19，5年PFS率为60%。[6]与克唑替尼相比，阿来替尼和布格替尼也显著延长PFS，但二者的PFS获益并不像洛拉替尼那么明显（表格）。[2，3，6，8-10]洛拉替尼的4年PFS率为63.0%，而阿来替尼的4年PFS率为43.7%，布格替尼的4年PFS率为36.0%。[2，3，6]值得注意的是，在CROWN和ALEX试验中报告的4年PFS率是由研究者（INV）评估的，但在ALTA-1L试验中是由盲法独立中央审查（BICR）评估的。
表格：洛拉替尼、阿来替尼和布格替尼的全身活性和颅内活性总结
缩写：CNS，中枢神经系统；CR，完全缓解；ITT，意向治疗；mo，月；NR，未达到；ORR，客观缓解率；PFS，无进展生存。
a CROWN试验初始分析中的盲法独立中央审查评估，随后是5年更新中的研究者评估。
B ALEX试验中研究者评估。
C ALTA-1L试验中盲法独立中央审查评估。
脑转移防治
晚期ALK阳性NSCLC需要考虑的另一个重要问题是“诊断时脑转移的发生率以及中枢神经系统（CNS）的复发风险（前几年CNS复发率高达50%）”。[11]我们从CROWN、ALEX和ALTA-1L试验的初步分析中得知，这3种ALK-TKI的颅内客观缓解率和颅内完全缓解率相似。[8，12，13]然而，CROWN更新中报告的洛拉替尼的一个关键优势是与之前报告的阿来替尼和布格替尼相比，CNS进展风险前所未有的降低（表格）。[2，3，6，8-10]5年后，83%的基线脑转移患者和96%的无基线脑转移患者没有CNS疾病。[6]
药物毒副作用
在考虑用洛拉替尼还是第二代ALK-TKI治疗患者时，我们还必须考虑洛拉替尼的副作用。与阿来替尼（52%）和布格替尼（78%）相比，洛拉替尼治疗中出现的3~5级不良事件发生率（87%）更高。[2，3，6]大多数接受洛拉替尼治疗的患者患有高脂血症（高甘油三酯血症[66%]、高胆固醇血症[72%]），四分之一的患者出现3~4级不良事件。[6]与初次分析时测量的体重增加（38%）相比，5年后体重增加的发生率（44%）也更高；再加上高脂血症，使人担忧已有风险因素的患者长期服用洛拉替尼会增加心血管疾病风险。[6]在与患者进行风险-获益讨论、进行密切监测&他汀类药物的早期干预以及实施减肥管理后，我们仍会考虑将洛拉替尼作为一线治疗。令人欣慰的是，至少在5年的随访中，所有患者服用洛拉替尼后心血管不良事件没有增加，但更长时间的随访数据将带来更多启示。[6]
关于采用洛拉替尼的另一个担忧是其神经认知副作用，包括谵妄、精神错乱以及情绪和言语变化。42%的患者发生了CNS不良事件，其中大多数（86%）为1级或2级。此外，58%的患者CNS不良事件无需医疗干预即可解决。重要的是，与未接受脑部放射治疗的患者（41%）相比，之前接受过脑部放射治疗的患者认知不良事件发生率更高（67%）。[6]然而，严重程度似乎较轻，只有3%的患者经历了3~4级认知不良事件。[6]对于放射治疗后残留认知副作用的患者以及使用多种药物的患者，可能需要进行密切监测，并尽早中断剂量和/或减少剂量。
小结
尽管洛拉替尼具有独特的毒性特征和较高的≥3级不良事件发生率，但洛拉替尼的中位治疗持续时间为57个月，比ALEX研究中的阿来替尼和ALTA-1L研究中的布格替尼更长。[2，3，6]尽管我们仍在等待总生存（OS）数据，但考虑到洛拉替尼延长了至全身/颅内疾病进展时间，我们会为大多数患者选择洛拉替尼作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。
参考文献
1.Crizotinib.Prescribing information.Pfizer;2011.https://labeling.pfizer.com/showlabeling.aspxid=676.Accessed December 13，2024.
2.Mok T，Camidge DR，Gadgeel SM，et al.Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study.Ann Oncol.2020;31(8):1056-1064.
3.Camidge DR，Kim HR，Ahn MJ，et al.Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC:final results of phase 3 ALTA-1L trial.J Thorac Oncol.2021;16(12):2091-2108.
4.U.S.Food and Drug Administration.Alectinib approved for ALK-positive metastatic NSCLC.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/alectinib-approved-alk-positive-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-nsclc.Updated November 6，2017.Accessed January 4，2025.
5.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves brigatinib for ALK-positive metastatic NSCLC.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc.Updated May 26，2020.Accessed January 4，2025.
6.Solomon BJ，Liu G，Felip E，et al.Lorlatinib versus crizotinib in patients with advancedALK-positive non-small cell lung cancer:5-year outcomes from the phase III CROWN study.J Clin Oncol.2024;42(29):3400-3409.
7.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lorlatinib-metastatic-alk-positive-nsclc.Updated March 4，2021.Accessed January 4，2025.
8.Peters S，Camidge DR，Shaw AT，et al;ALEX Trial Investigators.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2017;377(9):829-838.
9.Camidge DR，Kim HR，Ahn MJ，et al.Brigatinib versus crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK-positive non-small cell lung cancer:second interim analysis of the phase III ALTA-1L trial.J Clin Oncol.2020;38(31):3592-3603.
10.Gadgeel S，Peters S，Mok T，et al.Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive(ALK+)non-small-cell lung cancer:CNS efficacy results from the ALEX study.Ann Oncol.2018;29(11):2214-2222.
11.Rangachari D，Yamaguchi N，VanderLaan PA，et al.Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers.Lung Cancer.2015;88(1):108-111.
12.Shaw AT，Bauer TM，de Marinis F，et al;CROWN Trial Investigators.First-line lorlatinib or crizotinib in advancedALK-positive lung cancer.N Engl J Med.2020;383(21):2018-2029.
13.Camidge DR，Kim HR，Ahn M-J，et al.Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2018;379(21):2027-2039.
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